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上篇3

第一章 生物技术药物发展概况3

第一节 生物技术药物的开发和应用4

一、生物技术药物关键技术的发展4

二、生物技术药物应用现状11

第二节 国外生物技术药物研究开发现状19

一、美国生物技术药物研究开发现状19

二、日本、韩国生物技术制药发展现状24

三、欧洲国家生物技术制药发展现状26

四、古巴生物技术制药发展现状27

第三节 我国生物技术药物研究开发现状28

一、重组蛋白30

二、基因工程抗体30

三、基因治疗33

四、干细胞、免疫细胞和组织工程34

五、基因工程疫苗36

六、合成多肽药物37

七、长效蛋白类药物38

第四节 监管科学对我国生物技术药物发展的重要意义40

一、监管科学的定义和国际沿革40

二、我国生物技术药物标准和质量研究基础41

三、我国在生物技术药物质量研究方面面临的挑战42

四、加强监管科学研究，促进生物医药产业发展43

第二章 生物技术药物的上游及中试研究46

第一节 重组蛋白药物的上游及中试研究46

一、重组蛋白药物的上游研究47

二、重组蛋白药物的中试研究53

第二节 抗体类药物的研究58

一、工程细胞株的构建和筛选58

二、细胞培养工艺研究62

三、抗体类药物纯化工艺研究67

第三节 基因治疗药物的上游及中试研究74

一、基因治疗药物的上游研究74

二、基因治疗药物的中试研究77

第四节 制剂工艺和稳定性研究及复核样品的基本要求84

一、制剂工艺研究85

二、稳定性研究87

三、复核样品的基本要求89

第三章 生物技术药物的质量控制94

第一节 概述95

一、生物技术药物的定义和分类95

二、国内外生物技术药物质量控制的相关法规和技术指南98

三、生物技术药物质量控制的主要研究内容和原则105

第二节 生物技术药物的质量控制要点108

一、生物学活性测定108

二、蛋白质纯度检查117

三、蛋白质含量测定119

四、蛋白质药物理化性质的鉴定121

五、糖基分析127

六、残余杂质检测129

七、安全性及其他检测项目131

第三节 不同类型生物技术药物的质量控制133

一、单克隆抗体133

二、基因治疗药物135

三、基因工程疫苗136

四、聚乙二醇化蛋白药物137

五、合成多肽类药物139

六、细胞治疗制品139

第四章 生物技术药物检测方法的验证145

第一节 生物技术药物检测方法的特点和种类145

一、生物技术药物及其检测方法的特点145

二、生物技术药物检测方法的来源145

三、生物技术药物的特殊检测方法146

第二节 生物技术药物检测方法的验证要求146

一、专属性147

二、线性148

三、测定范围148

四、准确性149

五、精密度150

六、检测限度150

七、定量限度151

八、耐用性151

九、系统适用性152

十、生物测定的特殊性152

第三节 生物技术药物生物学活性测定方法的验证153

一、生物学活性测定方法验证应考虑的几个问题153

二、采用96孔板测定生物学活性方法的验证153

三、生物学活性测定方法验证实例155

第四节 生物技术药物生物学理化测定方法的验证157

一、理化测定方法验证应考虑的几个问题157

二、理化测定方法验证实例158

第五章 生物技术药物标准物质的研究163

第一节 药品标准物质概述164

一、药品标准物质的历史164

二、生物标准品效价的表示方法174

三、生物标准物质的分类与意义175

第二节 生物药品标准物质的研究179

一、药品标准物质的必备条件179

二、生物标准物质原料的选择180

三、生物标准物质的分装熔封180

第三节 基因工程药物标准物质的质量要求182

一、原料检定182

二、成品检定182

三、标准品制备基本要求183

四、协作标定183

五、稳定性试验190

六、rhTNF国家标准品的研究实例190

第四节 理化测定标准品和工作标准品191

一、理化测定标准品191

二、成品同质含量测定标准品192

三、工作标准品的制备193

第六章 生物技术药物生产GMP要求196

第一节 概述196

第二节 药品GMP的形成与发展197

第三节 生物技术药物生产质量管理规范的基本内容199

一、总则200

二、质量管理200

三、机构与人员201

四、厂房与设施204

五、设备207

六、物料与产品209

七、确认与验证211

八、文件管理216

九、生产管理218

十、质量控制与质量保证220

十一、委托生产与委托检验227

十二、产品发运与召回228

十三、自检228

十四、附则229

第四节 展望231

第七章 生物技术药物糖基化修饰分析233

第一节 糖基化修饰的基本概念233

一、糖基化的分类233

二、N-糖的合成235

三、N-糖的命名236

四、N-糖质量控制的意义238

第二节 N-糖结构对单克隆抗体结构和功能的影响239

一、N-糖结构可维持单抗的构象239

二、N-糖结构与ADCC的关系239

三、N-糖结构与CDC的关系240

四、N-糖结构与单抗半衰期的关系240

五、N-糖结构与免疫原性的关系241

六、高唾液酸型糖型与抗炎作用之间的关系241

第三节 糖基化分析方法及应用举例241

一、完整糖蛋白质谱分析243

二、糖肽水平分析244

三、游离寡糖型分析245

第八章 生物技术药物病毒清除灭活及其验证251

第一节 病毒清除灭活概述251

第二节 病毒清除灭活的方法252

一、病毒清除灭活方法的选择及考虑252

二、常用病毒清除灭活的方法254

第三节 病毒清除灭活效果的验证260

一、病毒清除灭活验证病毒的选择261

二、病毒清除灭活效果验证试验的设计262

三、关于病毒清除灭活验证的说明265

四、病毒清除研究的局限性266

五、病毒清除研究的统计学分析267

六、病毒清除灭活方法的再验证268

第四节 病毒检测方法及应用268

第九章 生物技术药物的药效学研究282

第一节 生物技术药物的药效学概述282

一、生物技术药物的药效学特点与研究原则282

二、生物技术药物药效学研究的国内外相关技术指南283

第二节 生物技术药物药效学研究的主要关注点与要求284

一、对受试品的要求284

二、动物模型与种属的选择285

三、给药途径的选择294

四、给药剂量与量效关系、PK/PD关系296

五、免疫原性对药效的影响298

第三节 抗体生物类似药的药效学研究299

一、体外比对研究与实例300

二、体内比对研究与实例302

第四节 免疫检查点抑制剂与免疫细胞治疗产品的药效学研究与挑战303

一、免疫检查点抑制剂药效标志物的应用与发展前景303

二、嵌合抗原受体T细胞的药效学研究与挑战304

三、转基因动物模型在免疫检查点抑制剂与免疫细胞治疗产品药效学研究中的应用305

第十章 生物技术药物的非临床安全性评价311

第一节 药物非临床研究质量管理规范（GLP）简介311

一、GLP的历史和起源311

二、GLP的目的和适用范围312

三、GLP的基本原则和要求313

第二节 生物技术药物的非临床安全性评价指导原则及一般要求313

一、生物技术药物分类和特点313

二、生物技术药物非临床安全性评价的基本内容及要求314

第三节 抗体类药物的非临床安全性评价317

一、非临床安全性评价在抗体类药物研发过程中的统筹协调317

二、抗体类药物分类、特点及非临床安全性评价关注点318

三、抗体类药物非临床安全性评价一般原则322

四、新型抗体类药物的非临床安全性评价策略和实例323

五、抗体生物类似药的非临床安全性评价策略和实例325

第四节 基因治疗类产品非临床安全性评价326

一、基因治疗产品分类、特点及非临床安全性评价关注点326

二、基因治疗产品的非临床安全性评价一般原则329

三、基因治疗产品的非临床安全性研究实例330

第五节 细胞治疗产品的非临床安全性评价333

一、细胞治疗产品非临床安全性评价监管333

二、细胞治疗产品非临床安全性评价关注点333

三、细胞治疗产品非临床安全性评价一般原则334

四、细胞治疗产品非临床安全性评价的主要内容336

五、细胞治疗产品非临床安全性评价研究实例分析338

第十一章 生物技术药物的非临床药代动力学和毒代动力学研究349

第一节 生物技术药物非临床药代动力学研究349

一、生物技术药物药代动力学研究的目的和意义349

二、生物技术药物药代动力学研究的特殊性和挑战350

三、非临床药代研究技术指导原则和其他相关指导原则353

四、生物技术药物非临床药代研究基本原则、方法和实验设计基本要求354

五、研究报告的内容要求358

第二节 生物技术药物非临床毒代动力学研究358

一、毒代动力学研究的目的和意义358

二、生物技术药物的理化特性和代谢特点359

三、毒代动力学的主要参数360

四、生物技术药物毒代动力学研究方法361

第三节 生物分析方法和技术365

一、中国、FDA和EMA生物分析方法验证的指导原则要求和差异比较365

二、生物分析方法和技术示例369

第四节 生物技术药物非临床药代动力学研究评价示例372

第十二章 生物技术药物药学资料技术评价375

一、工程细胞的构建、鉴定和细胞库的建立、检定等研究资料375

二、原液生产工艺研究资料379

三、制剂研究资料381

四、表达产物结构确证资料381

五、产品质量分析与质量标准研究资料383

六、试制品的制造和检定记录386

七、制造和检定规程草案及起草说明387

八、稳定性研究387

九、包装材料和其他接触材料387

十、药学申报资料常见问题388

十一、结语389

第十三章 治疗用生物制品非临床安全有效性资料的技术评价390

第一节 治疗用生物制品的主要特点390

一、质量控制特点391

二、生物学特点392

第二节 治疗用生物制品非临床安全有效性评价的基本考虑392

一、评价的一般原则和主要考虑392

二、非临床安全有效性评价的主要内容和具体考虑396

第三节 生物类似药非临床评价的特殊考虑400

一、关注点400

二、非临床安全有效性评价的基本考虑400

第十四章 生物技术药物临床研究质量控制和技术评价403

第一节 药物GCP和临床试验质量控制404

一、国际GCP发展和我国GCP制定404

二、临床试验质量控制和质量保证405

第二节 治疗性生物制品临床研究与评价407

一、新药临床研究基本考虑408

二、治疗用蛋白质药代动力学研究411

三、生物类似药临床研发与评价415

四、细胞治疗产品临床研究与评价420

第三节 预防性生物制品临床研究与评价425

一、新疫苗临床研究一般考虑425

二、疫苗临床相似性研究与评价426

下篇431

第十五章 基因工程细胞因子类药物431

第一节 白细胞介素431

一、概述431

二、白细胞介素-2433

三、白细胞介素-4440

四、白细胞介素-6445

五、白细胞介素-11450

六、白细胞介素-12455

七、白细胞介素-15460

八、白细胞介素-1受体拮抗剂464

第二节 干扰素467

一、概述467

二、α干扰素468

三、β干扰素473

四、γ干扰素475

五、ω干扰素478

六、集成干扰素480

七、聚乙二醇干扰素483

第三节 肿瘤坏死因子486

一、概述486

二、肿瘤坏死因子-α487

三、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体491

第四节 造血生长因子493

一、粒细胞集落刺激因子494

二、聚乙二醇粒细胞集落刺激因子498

三、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子501

四、巨噬细胞集落刺激因子506

五、干细胞因子508

六、促红细胞生成素512

七、聚乙二醇促红细胞生成素515

八、血小板生成素519

第五节 促生长因子521

一、表皮生长因子522

二、成纤维细胞生长因子525

三、神经生长因子530

四、睫状神经营养因子536

五、肝再生增强因子541

六、血管内皮生长因子544

七、转化生长因子-β547

八、角质细胞生长因子-1551

九、角质细胞生长因子-2555

第十六章 治疗用抗体565

第一节 抗体药物概述565

第二节 抗体药物质量研究要点569

一、国内外法规技术指南介绍569

二、抗体药物质量研究的共性问题570

第三节 单克隆抗体587

一、阿达木588

二、英夫利昔593

三、曲妥珠596

四、利妥昔599

五、西妥昔602

六、贝伐珠单抗604

七、巴利昔606

八、托珠单抗609

九、尼妥珠单抗612

第四节 抗体偶联药物615

一、抗体偶联药物的质量控制615

二、Trastuzumab Emtansine621

三、Brentuximab vedotin626

第五节 双特异性抗体628

一、双特异性抗体的质量控制629

二、重组抗CD19和CD3双特异性抗体630

第六节 抗体片段633

一、雷珠单抗633

第十七章 生物类似药质量评价638

第一节 生物类似药研发概况638

一、国外生物类似药的研发概况639

二、国内生物类似药的研发概况643

三、国内外生物类似药相关法规和技术指导原则644

第二节 生物类似药质量相似性研究648

一、生物类似药质量相似性评估理念648

二、生物类似药质量相似性研究实例649

第三节 FDA Tier分级方法应用案例659

一、英夫利昔单抗生物类似药659

二、奥玛珠单抗生物类似药662

第十八章 融合蛋白药物670

第一节 概述670

一、融合蛋白药物的定义、特点及国内外发展前景670

二、融合蛋白药物的分类672

第二节 融合蛋白药物质量控制675

一、融合蛋白药物相关的国内外法规技术指南675

二、融合蛋白药物关键质量属性及质控方法介绍676

第三节 部分已上市及临床试验阶段融合蛋白药物的质量控制研究679

一、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-Fc融合蛋白679

二、重组人细胞毒T淋巴细胞抗原-4抗体Fc融合蛋白681

三、重组人血小板生成素拟肽-Fc融合蛋白683

四、重组人血管内皮生长因子受体-Fc融合蛋白685

五、重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白688

六、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类融合蛋白药物690

七、重组人干扰素α2a-HSA融合蛋白694

八、重组人促卵泡激素-CTP融合蛋白696

第十九章 基因工程激素类药物与合成肽703

第一节 基因工程蛋白质激素类药物703

一、重组人胰岛素703

二、重组人胰岛素类似物710

三、重组人生长激素715

四、聚乙二醇重组人生长激素720

五、重组人促卵泡刺激素726

六、重组人促黄体激素728

七、重组人绒促性素730

八、重组人促甲状腺激素732

九、重组人甲状旁腺激素734

十、重组类胰高血糖素736

第二节 多肽激素类药物739

一、艾塞那肽739

二、降钙素及其类似肽740

三、生长抑素及类似肽743

四、胸腺素747

五、促性激素释放素及其类似物751

六、缩宫素和加压素759

第二十章 重组酶类药物771

第一节 溶栓酶类药物概述771

一、基因工程溶栓药物的研究状况771

二、溶栓原理及其溶栓特异性772

三、生物来源的溶栓药物773

第二节 各类基因工程溶栓药物774

一、链激酶774

二、组织型纤溶酶原激活剂777

三、瑞替普酶782

四、TNK-tPA784

五、尿激酶原786

六、葡激酶790

第三节 其他重组酶类792

一、超氧化物歧化酶792

二、重组尿酸氧化酶795

三、聚乙二醇化尿酸氧化酶800

四、重组精氨酸酶804

五、葡萄糖脑苷脂酶807

第二十一章 基因工程凝血因子类药物与人血白蛋白819

第一节 基因工程凝血因子类药物819

一、重组激活的人凝血因子Ⅶ819

二、重组人凝血因子Ⅷ821

三、重组人凝血因子Ⅸ824

第二节 基因工程人血白蛋白827

一、生产工艺827

二、结构与理化性质828

三、生物学功能829

四、临床应用829

五、质量控制标准829

六、重组人血白蛋白质量研究的共性问题835

第二十二章 其他生物技术药物839

第一节 肿瘤血管生成抑制剂类药物839

一、血管生成抑制剂概述839

二、内皮抑素841

三、人纤溶酶原kringle 5片段846

四、其他内源性血管生成抑制剂847

第二节 肿瘤疫苗849

一、肿瘤疫苗的分类与进展849

二、肿瘤疫苗作用机制852

三、rhEGF-P64k偶联肿瘤疫苗853

四、rhEGF-CRM197偶联肿瘤疫苗855

五、重组人纽表位肽12856

六、胃泌素疫苗857

七、HSP65-MUC1融合蛋白859

第三节 其他重组蛋白和多肽类药物859

一、脑利钠肽859

二、骨形成蛋白862

三、心钠素865

四、人降钙素基因相关肽脂质体866

五、天花粉蛋白突变体869

六、重组人纽兰格林871

第二十三章 基因治疗药物876

第一节 概述876

一、基因治疗药物研究进展简介876

二、基因治疗药物的质量控制考虑要点879

第二节 非复制型病毒载体类基因治疗药物883

一、非复制型腺病毒载体类基因治疗药物883

二、腺相关病毒类基因治疗药物891

三、仙台病毒载体类基因治疗药物897

四、慢病毒载体类基因治疗药物899

五、逆转录病毒载体类基因治疗药物902

第三节 溶瘤病毒载体类基因治疗药物904

一、溶瘤腺病毒载体基因治疗药物904

二、溶瘤单纯疱疹病毒载体基因治疗药物908

三、溶瘤痘苗病毒载体基因治疗药物912

第四节 非病毒载体类基因治疗药物915

一、裸质粒DNA基因治疗药物915

二、其他非病毒载体基因治疗药物919

第五节 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）类基因治疗药物924

一、概述924

二、CAR-T细胞的结构925

三、CAR-T细胞的生产流程和cGMP要求926

四、CAR-T细胞的质量控制要点927

第二十四章 组织工程医疗产品938

第一节 概述938

一、产品的定义和特性938

二、主要分类939

三、国内外研发现状、新进展及临床应用前景940

四、质量研究的挑战941

第二节 组织工程产品质量研究的重点及关键技术和方法942

一、国内外法规技术指南的特殊要求942

二、质量控制研究的共性问题944

第三节 组织工程医疗产品的临床前评价947

一、组织工程医疗产品的临床前研究947

二、组织工程种子细胞的临床前评价950

第四节 组织工程医疗产品具体品种质量标准介绍950

一、皮肤950

二、软骨954

三、肌腱956

四、角膜958

第二十五章 干细胞产品的质量控制962

第一节 干细胞治疗研究进展963

一、干细胞类型及相关产品分类963

二、国内外干细胞产品研发概况966

第二节 干细胞制备工艺及其与质量评价的关系968

一、干细胞的获取和扩增969

二、干细胞的诱导分化970

三、干细胞的特殊处理971

第三节 干细胞产品的质量控制973

一、干细胞产品的监管属性与质量属性974

二、干细胞产品的质量控制要求976

第四节 干细胞产品的质量评价内容及评价技术977

一、干细胞产品质量评价的主要内容977

二、干细胞产品质量评价规范979

三、代表性干细胞产品的质量评价及评价规范980

第二十六章 免疫细胞治疗制剂990

第一节 国内外免疫细胞治疗产品的管理现状991

一、美国对免疫细胞治疗产品的管理991

二、欧盟对免疫细胞治疗产品的管理993

三、日本对免疫细胞治疗产品的管理995

四、我国对免疫细胞治疗产品的管理998

第二节 国内外免疫细胞治疗制剂的研发现状1000

一、肿瘤浸润性T淋巴细胞1001

二、细胞因子诱导的杀伤细胞1001

三、树突状细胞治疗制剂1002

四、嵌合抗原受体CAR T细胞治疗制剂1003

五、TCRT细胞治疗制剂1005

第三节 免疫细胞治疗产品的质量控制1007

一、免疫细胞治疗产品的复杂性及特殊性对质量控制的影响1007

二、免疫细胞治疗产品质量控制的考虑要点1009

三、免疫细胞治疗制剂质量控制项目设置的考虑1011

附录1023

附录1 美国已批准的生物技术药物1023

附录2 我国生物技术药物研究开发进展表1049

附录3 理化特性一览表1091