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第一章 老年性痴呆的临床诊断1

一、引言1

二、老年性痴呆的诊断标准1

（一）世界卫生组织国际疾病分类（ICD-10）的诊断标准2

（二）精神障碍诊断和统计工作手册（DSM-Ⅲ-R及DSM-Ⅳ-R）标准2

(三)美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会（DINCDS-ADRDA）标准3

三、老年性痴呆诊断标准的临床病理学研究5

四、现有诊断标准的局限性6

（一）可操作性差6

（二）锥体外系体征6

（三）须除外其他脑病7

五、痴呆的评估7

六、改进临床诊断的建议7

七、我们建议的老年性痴呆诊断及临床药物治疗观察程序8

（一）确定痴呆的诊断8

（二）确定痴呆的程度8

（三）痴呆的鉴别诊断10

（四）观察药物疗效11

八、痴呆的诊断方法和临床分类12

九、病史采集12

十、量表检查12

（一）认知功能检查12

（二）生活能力（功能）检查13

（三）抑郁量表14

（四）与血管性痴呆的鉴别量表15

十一、辅助检查16

（一）血、尿常规16

（二）脑电图16

（三）听觉事件相关电位16

（四）头颅CT、MRI16

（五）单光子发射断层扫描（SPECT）16

（六）正电子发射断层扫描（PET）16

十二、血管性痴呆17

（一）引言17

（二）发病机制17

（三）诊断18

（四）对判断VD不同标准的比较19

十三、鉴别诊断21

（一）Pick病21

（二）额颞性痴呆21

（三）Huntington舞蹈症21

（四）帕金森病21

十四、小结22

第二章 老年性痴呆的神经心理学23

一、神经心理学检查在痴呆研究中的作用23

（一）临床神经心理学检查的目的23

（二）痴呆的诊断要进行精神状态的全面检查23

（三）痴呆检查与诊断的前提23

（四）常用的有关痴呆的成套测验24

（五）痴呆量表的目的和局限性25

二、老年性痴呆的诊断与鉴别诊断26

三、老年性痴呆的神经心理学症状及演变过程32

（一）老年性痴呆的核心症状32

（二）老年性痴呆的伴随症状34

四、老年性痴呆的语言障碍及其神经心理学研究34

（一）测验工具34

（二）研究方法35

（三）结果36

第三章 老年期痴呆的临床电生理43

一、脑电图43

（一）正常成年人的脑电图43

（二）正常老年人的脑电图45

（三）脑电图在痴呆方面的临床应用45

二、脑电地形图的应用47

（一）与病程及智能损害程度之间的关系49

（二）在鉴别诊断中的作用49

三、睡眠脑电图50

（一）正常老年人的睡眠脑电图50

（二）痴呆病人的睡眠脑电图50

四、眼震电图50

五、周围神经研究51

六、诱发电位51

（一）视觉诱发电位51

（二）听觉诱发电位53

（三）体感诱发电位53

七、事件相关电位54

（一）听觉事件相关电位54

（二）视觉事件相关电位55

（三）体感事件相关电位55

八、关联性负变化（CNV）55

第四章 阿尔茨海默病的影像学诊断进展61

一、计算机体层摄影在AD诊断中的应用61

二、磁共振成像在AD诊断中的应用63

三、单光子发射计算机体层摄影在AD诊断中的应用65

四、正电子发射体层摄影66

五、磁共振频谱在AD诊断中的应用67

六、经颅多普勒超声在AD诊断中的应用67

七、磁共振功能成像在AD诊断中的应用68

八、医学影像学技术在AD鉴别诊断中的作用68

（一）血管性痴呆（vascular dementia,VD）68

（二）额叶痴呆（Neuman type demontia ,NTD）69

（三）帕金森病(Parkinson disease,PD)69

（四）进展性核上瘫(Progeressive superanuclear palsy,PSP)69

（五）匹克病(Pick disease,PD)70

（六）皮层下动脉硬化性脑病(Binswanger disease,BD)70

（七）胼胝体变性(Marchiafava-Bignarni disease,MBD)70

（八）艾滋病痴呆(ADIS dementia)70

（九）多种医学影像学技术联合应用对AD的诊断价值70

第五章 AIzheimer型老年性痴呆的神经病理学73

一、前言73

二、AIzheimer型老年性痴呆（SDAT）脑标本的肉眼观察73

三、SDAT脑的病理组织学检查74

（一）老年斑(SP)74

（二）神经元纤维缠结(NFTs)75

（三）颗粒空泡变性(GD)76

（四）平野小体(HB)77

（五）神经元减少77

（六）神经毡细丝（Neuropil Threads,NT）77

（七）SDAT脑中的血管改变77

（八）SDAT脑白质改变78

四、SDAT的病理形态学诊断标准78

五、海马及内嗅区的病理改变79

（一）AD患者海马及内嗅区的形态学改变80

(二) AD患者海马及内嗅区的组织学改变80

（三）海马、内嗅区的形态学及组织学测量在临床应用中的作用80

六、老年人痴呆中血管病性痴呆的病理81

（一）弥漫损害的多发性梗塞性痴呆81

（二）皮质颗粒性萎缩型血管病性痴呆81

（三）血管病性痴呆中的腔隙病变82

（四）Binswanger病82

（五）局灶型血管病性痴呆82

七、Alzheirner病的分子生物学83

（一）与AD有关的类淀粉物质积聚与APP基因改变83

（二）AD的神经元纤维缠结及其分子生物学改变85

（三）载脂蛋白E与老化86

（四）其它与AD有关的分子生物学改变87

（五）结语88

八、展望88

第六章 老年性痴呆治疗药物研究进展93

一、与神经递质有关的药物94

（一）胆碱能药物94

（二）非胆碱能药物104

二、脑细胞代谢激活剂105

（一）吡咯烷酮衍生物105

（二）其它106

三、脑血循环促进剂108

（一）麦角碱类108

（二）其它109

四、钙离子拮抗剂109

（一）尼莫地平109

（二）盐酸氟桂嗪110

五、肽类激素110

（一）促甲状腺激素释放激素及其类似物110

（二）加压素类110

（三）P物质111

（四）降钙素基因相关肽111

（五）强啡肽A-（1-13）111

六、神经营养因子111

（一）神经生长因子111

（二）脑源性神经营养因子113

七、雌激素113

八、抗氧化剂114

九、非甾体抗炎药115

十、抗β-淀粉样蛋白药116

(一)βAPe形成抑制剂116

(二)βAPr形成抑制剂116

(三)Aβ1-196116

(四)MOβ-DG117

十一、中医药117

（一）辨证论治117

（二）复方研究118

（三）单味药及有效成分120

（四）中医综合康复疗法123

十二、其它疗法123

十三、结束语124

第七章 中医药治疗老年性痴呆的研究进展126

一、中医古代文献对AD的记载及描述126

二、中医对AD病因、病机的认识127

（一）肾精亏损127

（二）心脾两虚127

（三）痰浊阻窍127

（四）气滞血瘀127

三、中医治疗AD有效方药临床应用资料分析128

四、用于治疗AD单味药及复方的实验研究128

（一）单味中药及有效成分的研究128

（二）复方的临床及实验研究135

Chapter8 Tau Protein in Alzheimer Disease139

(第八章 阿尔茨海默病的tau蛋白)139

1 Neurofibrillary tangles140

2 Paired helical filaments and straight filaments141

3 Normal tau protein142

4 Tau protein from PHF(PHF-tau)143

5 Translational modifications144

6 Posttranslational modifications145

6.1 Phosphorylations145

6.2 Glycation148

6.3 Racemization149

6.4 Ubiquitination149

6.5 Glycosylation150

6.6 Transglutamination150

7 In Vitro PHF Formation151

8 Concluding Remark151

Chapter9 Modification of the Brain protein-Related to Alzheimer Disease159

（第九章 与阿尔茨海默病有关的脑蛋白质修饰）159

1 Introduction159

2 β-Amyloid and the pathogenesis of Alzheimer Disease159

3 Role of Apolipoprotein E in Alzheimer Disease Pathogenesis160

4 Biochemical Nature of Human Brain Tau Proteins161

5 Modification of Tau Protein in AD Brain162

5.1 Hyperphosphorylation162

5.2 Ubiquitination164

5.3 Glycation164

5.4 Interaction with Aluminium165

6 Protein Kinases Involved in Phosphorylation of Tau Protein166

7 P-Ser/P-Thr Protein Phosphatases167

7.1 PP-1170

7.2 PP-2A171

7.3 PP-2B(or Calcineurin)172

7.4 PP-2C172

7.5 lsolation of Phosphatases from Human Brain173

8 Dephosphorylation of Hyperphosphorylated Tau by Specific Protein Phosphatases174

9 Conclusions176

第十章 阿尔茨海默病神经元纤维退化的发病机制研究现状187

一、前言187

二、AD神经元微管相关蛋白tau的异常修饰188

三、蛋白磷酸酯酶在tau蛋白异常磷酸化中的作用191

四、去磷酸化对tau蛋白生物学活性的恢复193

五、去磷酸化和/或去糖基化对PHF/NFT结构的影响194

六、蛋白激酶在tau蛋白异常磷酸化中的作用195

七、异常修饰的AD-tau蛋白对蛋白水解酶抗性增加197

八、小结198

第十一章 阿尔茨海默病神经元纤维退行性变性及缠结的形成机制205

一、神经元细胞骨架205

二、神经元纤维缠结205

三、tau蛋白206

（一）tau蛋白是神经元纤维缠结的主要成分206

（二）tau蛋白的分子生物学特点及其功能206

（三）PHF-tau蛋白、成年tau蛋白及胚胎tau蛋白208

（四）tau蛋白的定位及其分布209

四、其它微管相关蛋白209

五、PHF及神经元纤维缠结形成的机制209

六、神经元纤维缠结的分期210

七、tau蛋白异常磷酸化的机理211

八、神经元纤维退行性病变与β/A4淀粉样病变212

第十二章 β-淀粉样肽及其前体蛋白在老年性痴呆的病理生理作用216

一、Aβ前体蛋白(APP)基因及译后加工216

(一)APP基因及APP216

(二)APP译后加工218

(三)脑内Aβ来源和降解219

二、APP分泌的调节220

（一）神经递质受体调节APP的译后加工220

（二）影响APP转运和释放过程的因素221

三、APP基因和AD相关基因的突变222

（一）APP基因突变222

（二）早老蛋白基因1和2及其突变224

四、APOE基因的多态性及其意义227

五、APP生物活性和信号传导228

六、影响Aβ的神经毒性作用的因素230

(一)影响可溶性Aβ成为不溶性聚集的因素230

(二)炎症在老年斑成熟过程可能起关键作用231

(三)Aβ神经毒作用表现232

(四)Aβ神经毒作用的机理234

七、Aβ与脑毛细血管245

八、老年斑和神经元纤维缠结的关系246

（一）老年斑导致缠结形成246

（二）神经元纤维缠结导致老年斑形成247

（三）缠结和老年斑均为独立性损害247

第十三章 小胶质细胞功能及其在老年性痴呆中的作用255

一、小胶质细胞的来源255

二、小胶质细胞的形态学255

三、小胶质细胞的标志物256

（一）Fc 受体256

（二）补体3受体（CR3或Mac-1）256

（三）主要组织相容性复合体（MHC）256

（四）白细胞共同抗原（LCA）256

（五）F4/80256

（六）CD4抗原257

（七）与植物凝集素结合的糖蛋白257

四、小胶质细胞的细胞膜离子通道257

五、小胶质细胞的激活反应257

六、小胶质细胞的病理生理功能258

（一）创伤258

（二）Waller变性258

（三）逆行变性258

（四）兴奋性神经毒性259

（五）缺血259

（六）中枢神经系统炎症259

（七）多发性硬化和实验性过敏性脑脊髓膜炎（EAE）259

（八）艾滋病260

（九）神经变性性疾病260

七、阿尔茨海默病和小胶质细胞260

（一）小胶质细胞的作用260

（二）βA4与小胶质细胞的关系以及其在神经元损伤中的作用262

（三）细胞因子的作用263

（四）补体系统在AD病理中作用264

第十四章 神经营养因子与睫神经营养因子266

一、NT家族包括6个成员266

二、NT的分子结构266

三、NT的受体267

四、NT信息的转导途径269

五、NT的神经生物性效应269

（一）外周感觉神经元270

（二）交感神经元270

（三）运动神经元270

（四）视觉系统271

（五）隔-海马系统271

（六）突触的可塑性271

（七）长期加强（Long-term Potentiation,LTP）271

六、NGF与外周伤害感觉及炎症271

七、NGF与中枢性伤害感觉272

八、NGF介导的神经-免疫系统相互作用272

九、NGF介导的神经内分泌系统的相互作用272

十、CNTF的分子结构272

十一、CNTF的受体与信息传导273

十二、CNTF的生物作用273

十三、NT、Trk、CNTF、CNTFRa基因缺失小鼠273

十四、NT、CNTF及其它神经因子治疗神经系统疾病的临床潜力275

（一）外周感觉神经元病277

（二）运动神经元疾病277

（三）帕金森病277

（四）Huntington病278

（五）缺血性卒中与急性脑损伤278

（六）Alzheimer病（AD）278

第十五章 蛋白酶、抗蛋白酶与老年期痴呆280

一、蛋白酶与淀粉样蛋白的生成280

二、抗蛋白酶与淀粉样斑生成281

三、蛋白酶和抗蛋白酶在临床诊断方面的应用282

四、抗蛋白酶在治疗方面的尝试282

第十六章 大脑生物膜性脂质代谢紊乱与阿尔茨海默病285

一、正常生物膜性脂质的组成、代谢和功能285

（一）生物膜的概念和结构285

（二）脑组织生物膜性脂质的特点285

（三）正常老龄化时大脑膜性脂质的变化286

二、阿尔茨海默病与大脑生物膜脂质287

（一）磷脂的改变287

（二）中性脂质的变化288

三、阿尔茨海默病与大脑磷脂脂肪酸288

四、阿尔茨海默病与大脑磷脂酶289

五、阿尔茨海默病研究中生物膜性脂质测定方法简介289

（一）磷脂的分析289

（二）中性脂分析292

(第十七章 阿尔茨海默病异常G蛋白信号和信号转导)295

1 G-protein signaling295

2 Tests for G-proteins297

2.1 GTPase activity297

2.2 Binding studies297

2.3 Coupling to effector systems297

2.4 Reconstitution297

2.5 Structural assays of G-troteins298

3 Stimulatory and lnhibitory receprors298

4 G-protein/adenylyl cyclase cascade298

5 Experimental data showing disruptionsof G-protein function in AD299

6 Clinical significance of adenylyl cyclase signal transduction302

7 Phosphatidylinositol hydrolysis pathway and protein kinase C activation302

8 phosphatidylinositol hydrolysis pathway dysfunction in AD brains303

9 Oxidative stress and phosphoinositide hydrolysis304

10 Protein kinase C dysfunction305

11 Sum-up of PLP pathway and PKC dysfunction306

12 Consequences of altered signal transduction in AD306

13 Experimental data relating alterations in signal transduction pathway to AD pathology307

14 Familial AD309

15 Nucleosomal DNA fragmentation, not due toβA, is induced in neuronal cells expressingV642Ⅰ309

16 Unregulated activation of G0 in connection with His657-Lys676 domain mediates DNA fragmentation310

(第十八章 氧化应激,老化和阿尔茨海默病)314

1 ROS314

2 Free radicals314

3 Biological sites and mechanisms of free radical production316

3.1 Plasma membrane316

3.2 Soluble components of the cytosol317

3.3 Mitochondria317

3.4 Endoplasmic reticulum and nuclear membrane317

3.5 Peroxisomes317

4 Major Non-radical ROS317

4.1 Singlet oxygen317

4.2 Hydrogen peroxide317

4.3 Peroxynitrite318

5 Antioxidants318

5.1 Superoxide dismutases(SOD)318

5.2 Catalase318

5.3 Glutathione peroxidase318

5.4 Others319

5.5 Nonenzymatic antioxidants and small MIW antioxidants319

6 Repair of oxidative damage319

7 Methods of measuring free radicals and markers of oxidative stress320

8 Regulatory role of ROS and antioxidants320

8.1 Response to oxidative stress and sensitivity of transcription factors to RO320

8.2 Intercellular signal transduction and intercellular signaling321

8.3 Cell replication and differentiation321

9 Pathological effects of oxidation321

9.1 Carcinogenesis321

9.2 Lipofucsin accumulation322

9.3 Atheroslerosis and ischemia322

9.4 CNS darmage322

9.5 Apoptosis322

9.6 Collagen323

9.7 Skin323

10 Oxidative stress hypothesis of senescence323

10.1 Altered oxidative stress and antioxidant function in healthy old subjects323

10.2 DNA damage323

10.3 Oxidative damage to mitochondrial DNA (mtDNA)324

10.4 Hereditary diseases connected with accelerated aging324

10.5 Principal evidence that oxidative stress induces senescense325

10.6 Counter-arguments325

11 Oxidative stress hypothesis in Alzheimer disease326

11.1 Membrane lipid peroxidation(MLP)327

11.2 βamyloid toxicity328

第十九章 老年性痴呆病动物模型334

一、前言334

二、损伤性动物模型334

（一）物理损伤模型334

（二）有机药物或生物多肽损伤335

三、自身免疫损伤性动物模型336

四、转基因动物模型336

（一）APP转基因动物模型336

（二）ApoE转基因模型344

（三）PSⅠ和PSⅡ345

五、其它动物模型345

六、结束语346

第二十章 常用的老年性痴呆动物模型的制作348

一、前言348

（一）AD的病理改变348

（二）AD的分子标志和危险因子348

二、AD动物模型的分类和制作原理349

（一）前脑胆碱能系统损害模型349

（二）自然衰老认知障碍AD动物模型350

（三）转基因动物模型350

（四）其它损害造成的AD动物模型350

三、AD动物模型的制作方法350

（一）穹窿海马伞损害模型350

（二）鹅膏？氨酸（lbotenic acid, IBO）损害模型351

（三）自然衰老认知障碍鼠模型——行为筛选351

（四）免疫毒素切除基底前脑胆碱能细胞模型352

（五）Okadaic acid慢性损害AD模型353

（六）慢性缺血痴呆模型353

（七）转基因动物模型354

四、AD动物模型的应用和评价354

（一）前脑胆碱能系统损害模型354

（二）自然衰老认知障碍模型355

（三）慢性脑缺血痴呆模型355

（四）OA损害模型355

（五）转基因动物模型355