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第一部分介绍性概念3

第1章引言3

第2章良好类药性质的优势6

2.1类药性质是药物发现的组成部分之一6

2.2在发现阶段转变为注重化合物性质11

2.3发现阶段的性质获取13

2.4发现阶段的类药性质优化14

第3章生命系统中药物暴露的屏障16

3.1屏障简介16

3.2给药17

3.3口腔和胃的屏障18

3.4胃肠道屏障19

3.5血液中的屏障24

3.6肝中的屏障25

3.7肾中的屏障26

3.8血液-组织屏障27

3.9组织分布27

3.10手性对屏障和性质的影响28

3.11体内屏障概述28

第二部分物理化学性质33

第4章从结构快速描述特征的规则33

4.1Lipinski规则33

4.2Veber规则35

4.3其他规则35

4.4应用相关规则评估化合物35

第5章亲脂性39

5.1亲脂性的基本原理39

5.2亲脂性的影响40

5.3亲脂性案例研究及结构修饰41

第6章PKa44

6.1pKa的基本原理44

6.2pKa的影响45

6.3pKa案例研究46

6.4针对pKa的结构修饰策略49

第7章溶解度51

7.1溶解度的基本原理51

7.2溶解度效应56

7.3生理学因素对溶解度和吸收的影响61

7.4改善溶解度的结构修饰策略64

7.5改善溶出速度的策略70

7.6盐型71

第8章渗透性79

8.1渗透性的基本原理79

8.2渗透性的影响83

8.3改善渗透性的结构修饰策略84

第三部分 处置、代谢和安全性95

第9章转运体95

9.1转运体的基本原理95

9.2转运体的作用96

9.3外排转运体102

9.4摄取转运体108

第10章血脑屏障114

10.1血脑屏障的基本原理114

10.2脑通透的作用120

10.3结构与血脑屏障通透性的关系121

10.4改善化合物脑通透性的结构修饰策略122

第11章代谢稳定性128

11.1代谢稳定性的基本原理129

11.2代谢稳定性的影响135

11.3针对一相代谢稳定性的结构修饰策略137

11.4针对二相代谢稳定性的结构修饰策略144

11.5代谢稳定性数据的应用146

11.6手性对代谢稳定性的影响150

11.7CYP同工酶的底物专属性152

第12章血浆稳定性158

12.1血浆稳定性的基本原理158

12.2血浆稳定性的影响159

12.3提高血浆稳定性的结构修饰策略160

12.4血浆稳定性数据的应用163

第13章溶液稳定性167

13.1溶液稳定性的基本原理167

13.2溶液不稳定性的影响168

13.3提高溶液稳定性的结构修饰策略169

13.4溶液稳定性数据的应用171

第14章血浆蛋白结合176

14.1血浆蛋白结合的基本原理176

14.2血浆蛋白结合的影响178

14.3血浆蛋白结合案例研究181

14.4针对血浆蛋白结合的结构修饰策略182

14.5发现阶段的血浆蛋白结合对策183

14.6血红细胞结合183

第15章细胞色素P450的抑制185

15.1CYP抑制的基本原理185

15.2CYP抑制的影响187

15.3CYP抑制案例研究189

15.4降低CYP抑制的结构修饰策略190

15.5可逆和不可逆的CYP抑制192

15.6其他类型的药物-药物相互作用问题193

第16章hERG阻断196

16.1hERG的基本原理197

16.2hERG阻断效应198

16.3hERG阻断的结构-活性关系199

16.4针对hERG的结构修饰策略200

第17章毒性202

17.1毒性的基本原理203

17.2毒性案例研究208

17.3改善安全性的结构修饰策略209

第18章鉴别与纯度211

18.1鉴别和纯度的基本原理211

18.2鉴别和纯度的影响211

18.3鉴别和纯度的应用213

第19章药动学215

19.1药动学简介215

19.2药动学参数216

19.3血浆蛋白结合对药动学参数的影响220

19.4组织摄取220

19.5药物发现中药动学数据的应用220

第20章类先导化合物229

20.1类先导物性质229

20.2模板保留230

20.3分类231

20.4基于片段的筛选232

20.5类先导化合物结论234

第21章将类药性质整合到药物发现中的策略236

21.1早期评估类药性质236

21.2快速评估所有新化合物的类药性质237

21.3建立结构-性质关系237

21.4迭代平行优化237

21.5获得直接与结构相关的性质238

21.6应用性质数据改进生物学实验238

21.7用个性化试验回答特殊项目问题239

21.8根据单一性质判断化合物在复杂体系中的不佳表现239

第四部分 研究方法243

第22章描述类药性质的方法：一般概念243

22.1应当快速获得性质数据243

22.2使用适当的测定条件243

22.3评估测试的成本-收益比243

22.4选择关键性质的综合体来进行评估244

22.5使用成熟的试验方法245

第23章亲脂性研究方法246

23.1计算机预测亲脂性方法246

23.2亲脂性实验方法249

23.3深入的亲脂性测定方法252

第24章pKa研究方法256

24.1计算机软件预测pKa方法256

24.2pKa实验方法258

24.3深入探究pKa的方法：pH计量法259

第25章溶解度研究方法261

25.1文献中溶解度计算方法261

25.2用于溶解度计算的商业软件261

25.3动力学溶解度测定方法262

25.4热力学溶解度测定方法267

第26章渗透性研究方法271

26.1渗透性的计算机模拟方法271

26.2体外渗透性测定方法272

26.3深入研究渗透性的方法278

第27章转运体研究方法283

27.1计算机预测转运体方法283

27.2体外转运体实验方法284

27.3用于转运体的体内实验方法290

第28章血脑屏障研究方法294

28.1用于血脑屏障的计算机预测方法295

28.2血脑屏障体外实验方法297

28.3血脑屏障的体内研究方法302

28.4脑通透性的评估策略307

第29章代谢稳定性研究方法312

29.1计算机预测代谢稳定性方法313

29.2体外代谢稳定性试验方法314

第30章血浆稳定性研究方法329

第31章溶液稳定性研究方法333

31.1溶液稳定性测定的一般方法333

31.2生物学测定介质中溶液稳定性研究方法335

31.3用于不同pH溶液的稳定性研究方法335

31.4用于模拟胃肠液的稳定性研究方法336

31.5鉴定溶液稳定性试验中的降解产物337

31.6深入研究药物发现晚期化合物溶液稳定性的方法337

第32章CYP酶抑制研究方法339

32.1CYP抑制的计算机预测方法339

32.2体外CYP抑制试验方法340

32.3CYP抑制评估策略345

第33章血浆蛋白结合研究方法350

33.1计算机预测血浆蛋白结合方法350

33.2体外血浆蛋白结合方法351

33.3血红细胞结合354

第34章hERG研究方法356

34.1计算机预测hERG方法357

34.2体外hERG方法357

34.3体内hERG方法361

第35章毒性研究方法364

35.1计算机模拟毒性预测方法365

35.2体外毒性试验366

35.3体内毒性370

第36章鉴别与纯度研究方法377

36.1鉴别和纯度的检测标准377

36.2用于鉴别和纯度分析的样品378

36.3鉴别和纯度检测方法的要求378

36.4关于鉴别与纯度研究方法的建议379

36.5阴性鉴定结果的后续操作382

36.6方法范例383

36.7案例研究方法383

第37章 药动学研究方法386

37.1药动学给药386

37.2药动学采样和样品处理387

37.3仪器分析388

37.4药动学数据举例388

37.5组织摄取390

第五部分 特殊主题395

第38章 诊断与改善药动学性能395

38.1根据药动学性能诊断受限性质396

38.2阐释异常药动学性能的研究案例396

第39章 前药401

39. 1前药用于增加溶解度402

39. 2前药用于增加被动渗透405

39. 3转运体介导的前药用于增加肠吸收408

39. 4前药用于降低代谢410

39. 5前药作用于特定靶组织411

39. 6软药411

第40章 化合物性质对生物学测定的影响414

40.1化合物在DMSO中不溶性的影响416

40.2解决化合物在DMSO中的不溶性问题417

40. 3水缓冲液中不溶性化合物的影响418

40.4解决化合物在水缓冲液中的溶解度问题420

第41章 制剂427

41.1给药途径427

41.2药效强度决定给药方式429

41. 3制剂策略430

41.4药物发现阶段制剂的实用指南436

附录一 各章习题答案441

附录二 一般性参考文献461

附录三 名词解释462