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第一章 阿片受体与阿片肽1

第一节 阿片受体研究概况1

一、阿片类物质与阿片受体1

二、阿片受体及其亚型的发现2

三、阿片受体的克隆5

四、阿片受体主要类型及结构特征6

第二节 阿片肽研究概况8

一、阿片肽的发现8

二、阿片肽结构特点和分布特征10

三、内源性阿片肽11

四、外源性阿片肽14

第三节 阿片肽的生理病理功能15

一、镇痛镇静作用和对神经系统的作用15

二、阿片肽和阿片受体的心血管调节18

三、阿片肽参与内分泌调节20

四、阿片肽参与免疫调节22

五、阿片肽其他生理作用25

第四节 基因治疗与阿片受体研究进展26

一、转阿片肽基因治疗慢性疼痛26

二、转阿片肽基因镇痛研究30

三、阿片肽和阿片受体研究进展32

参考文献36

第二章 阿片受体生化及分子药理学39

第一节 阿片受体主要亚型的生化药理学39

一、μ型阿片受体39

二、δ型阿片受体44

三、K型阿片受体47

四、阿片样受体（ORL1）49

五、阿片受体共表达分子药理学50

第二节 阿片受体信号转导与激活系统52

一、阿片受体与第二信使和离子通道52

二、阿片受体信号系统54

三、阿片受体信号转导机制57

四、阿片肽与糖尿病血小板受体信号通路研究60

五、信号转导相关细胞和化学生物学研究进展63

第三节 阿片受体调节作用机制及应用66

一、阿片受体相互调节作用66

二、阿片受体脱敏作用机制71

三、阿片k受体和ORL1受体二聚化的初步研究75

四、脑内阿片受体PET成像及其在痛与镇痛研究中的应用77

第四节 阿片受体与免疫系统及功能调节81

一、阿片类物质对免疫系统的作用81

二、阿片受体与免疫功能调节83

三、阿片受体参与神经免疫-内分泌调节85

四、蛋氨酸脑啡肽免疫调节作用87

参考文献89

第三章 阿片类药物与药理作用94

第一节 麻醉性镇痛药分类及研究概况94

一、麻醉性镇痛药及其拮抗药概述94

二、药物靶标和靶向制剂96

三、神经痛药物作用靶点及作用机制97

第二节 阿片类药物作用特点102

一、阿片受体选择性及异源性102

二、阿片类药物不良反应的性别差异103

三、阿片类镇痛药体外对精子运动的影响105

第三节 阿片类药物作用机制106

一、神经病理性疼痛的受体机制107

二、阿片类药物诱导心理渴求机制111

三、阿片类药物与痛觉敏化及其分子生物学机制113

四、免疫源性阿片物质镇痛机制119

第四节 阿片类药物药理作用的相关影响因素125

一、反义寡聚核苷酸对阿片类药物药理作用的影响125

二、单核苷酸多态性与阿片类药物癌痛治疗128

三、人参皂苷对阿片类药物作用的影响130

参考文献132

第四章 阿片类药物成瘾性及药物治疗135

第一节 阿片类药物耐受性与依赖性及成瘾性135

一、药物耐受性与依赖性及成瘾性135

二、蛋白激酶C在吗啡耐受中的关键作用140

三、阿片受体与尼古丁成瘾的神经递质基础142

第二节 阿片类药物依赖性相关的非阿片受体143

一、与阿片类药物依赖性相关的非阿片受体143

二、阿片类药物依赖性相关的非阿片受体作用机理150

第三节 阿片类药物依赖机制研究及种属差异152

一、阿片类药物依赖及戒断的受体后信号转导机制152

二、阿片类药物精神依赖的机制研究154

三、依赖性药物药理效应的种属差异156

第四节 抗阿片成瘾药物159

一、阿片成瘾现状与危害及其神经生物学机制159

二、防阿片复吸药物161

三、阿片类毒品麻醉品药理特征及滥用防治167

参考文献172

第五章 阿片受体激动剂与拮抗剂175

第一节 阿片受体激动剂176

一、吗啡衍生物及其药理作用176

二、苯基哌啶类179

三、二苯甲烷类184

四、蒂巴因-东罂粟碱类184

第二节 阿片受体拮抗剂185

一、几种典型的阿片受体拮抗剂185

二、阿片受体选择性拮抗剂的两种结构类型195

第三节 阿片受体部分激动剂（混合型激动拮抗剂）199

一、丁丙诺啡200

二、其他阿片受体部分激动剂204

参考文献207

第六章 阿片受体配体计算机辅助分子设计210

第一节 新药研发与计算机辅助分子设计210

一、计算机辅助药物分子设计概述210

二、计算机辅助药物分子设计方法的分类211

第二节 基于配体结构的定量构效关系研究220

一、芬太尼类化合物量子化学高斯计算220

二、芬太尼类阿片μ受体激动剂药效团搜索223

三、芬太尼类化合物三维定量构效关系227

四、芬太尼类化合物构效关系规律233

第三节 基于靶结构阿片受体激动剂的CADD研究239

一、芬太尼类阿片受体激动剂及其作用受体239

二、芬太尼类镇痛药物作用靶点-阿片μ受体蛋白序列比对及分析241

三、基于SWISS-MODEL的阿片μ受体三维结构模建245

四、阿片受体的活性位点预测及分子对接249

五、芬太尼类化合物与阿片μ受体相互作用的分子动力学模拟251

第四节 阿片受体拮抗剂分子设计256

一、计算模型和方法256

二、结果与讨论258

第五节 广义电子等排原理264

一、等瓣类似性264

二、药物分子设计的广义电子等排原理266

参考文献267

第七章 阿片类药物的微波催化合成272

第一节 微波有机药物化学272

一、微波有机化学272

二、微波催化在有机药物合成反应中的应用274

三、微波催化应用新技术281

第二节 微波催化芬太尼类化合物合成284

一、芬太尼类化合物的微波催化合成284

二、3-甲基芬太尼类化合物的合成288

三、新型哌啶类杂环化合物的设计合成290

第三节 不对称合成及组合催化合成291

一、不对称合成291

二、微波超声波组合催化羟甲基芬太尼不对称合成300

三、微波与离子液体组合催化合成药物中间体300

四、微波紫外光组合催化合成甲硫甲基锂304

第四节 微波催化在分子生物学方面的应用306

一、微波催化方法用于诱导GFP蛋白表达实验306

二、微波催化在分子生物学其他方面的应用307

参考文献307

第八章 卡芬细胞活性及盐酸纳洛酮气雾剂313

第一节 卡芬细胞化学研究313

一、材料与方法314

二、结果与讨论315

三、结论318

第二节 卡芬气雾剂研制320

一、卡芬气雾剂处方前研究321

二、卡芬气雾剂制剂学研究323

三、卡芬气雾剂质量标准326

第三节 盐酸纳洛酮气雾剂研制334

一、盐酸纳洛酮气雾剂处方前研究335

二、盐酸纳洛酮气雾剂的制剂学研究340

三、盐酸纳洛酮气雾剂的质量标准343

四、盐酸纳洛酮气雾剂稳定性358

五、盐酸纳洛酮气雾剂的鼻黏膜纤毛毒性试验360

参考文献361

第九章 阿片受体定点突变及激动剂细胞筛选模型364

第一节 激动剂细胞筛选模型364

一、阿片μ受体基因及G蛋白偶联受体信号通路364

二、报告基因系统366

三、细胞筛选系统367

第二节 阿片受体基因克隆与亚克隆367

一、克隆载体和技术流程367

二、OPRM1基因克隆方法372

三、OPRM1基因克隆结果与讨论376

第三节 基于荧光素酶报告基因的构建391

一、报告基因构建材料与技术流程391

二、报告基因构建实验方法394

三、报告基因设计与合成395

四、报告基因质粒构建结果396

第四节 细胞筛选模型的建立和评估401

一、激动剂筛选模型稳定细胞株的建立401

二、筛选条件优化及筛选模型评估402

三、基于荧光素酶报告基因和Gi/Go信号通路细胞筛选模型405

第五节 阿片受体活性区域定点突变方法407

一、定点突变方法407

二、目的片段定点突变引物设计及合成409

三、定点突变PCR方法415

四、重组质粒野生型与突变型的构建416

参考文献418

附录201 2年诺贝尔化学奖与G蛋白偶联受体419

一、细胞与感觉419

二、细胞表面的聪明受体420

三、G蛋白激活过程与肾上腺素效果的成像421

四、受体是个难以捉摸的谜423

五、诱使受体从它们隐藏的位置出来423

六、基因是新认识的关键424

七、生命需要灵活性425

八、中外学者获2012诺奖研究新突破完成GPCR结构拼图426

后记429