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第1章 基因组学1

1.1 引言1

1.2 定义和分类1

1.2.1 根据系统特性分类2

1.2.2 根据同其他科学学科的关系分类4

1.2.3 根据所研究生物体的种类分类5

1.3 基因组学的历史回顾6

1.4 研究功能基因组学的挑战8

1.4.1 阐释基因功能8

1.4.2 鉴别和表征生命的分子机构8

1.4.3 描绘基因调节网络9

1.4.4 系统水平上而非单个细胞水平上对生物系统的认识9

1.4.5 计算上的挑战10

1.4.6 多学科协作10

1.5 范围和一般方法10

1.5.1 结构基因组学10

1.5.2 转录物组学11

1.5.3 蛋白质组学12

1.5.4 代谢物组学12

1.6 微生物功能基因组学在真核生物研究中的重要性13

1.7 总结13

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第2章 微生物多样性与基因组学15

2.1 引言15

2.2 生物化学多样性15

2.3 基因多样性17

2.3.1 大多数未被发现的基因多样性信息17

2.3.2 有多少种原核生物？18

2.4 描述原核生物多样性的挑战19

2.4.1 研究微生物多样性的方法19

2.4.2 非培养法的局限性20

2.4.3 非培养方法的一些有意义的发现21

2.5 微生物基因组多样性和全基因组测序23

2.5.1 种内的基因组多样性26

2.5.2 基因结构与生境的联系27

2.5.3 基因组功能内容的总趋势28

2.5.4 采集测序菌种的偏好：对理解的限制性29

2.6 总结29

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第3章 计算基因组注释31

3.1 引言31

3.2 编码蛋白质基因的预测32

3.2.1 评估编码潜能32

3.2.2 翻译起点的确定34

3.2.3 通过信息融合从头预测基因36

3.2.4 应用比较分析确定基因38

3.2.5 基因预测的解读40

3.3 编码RNA基因的预测41

3.4 鉴定启动子43

3.4.1 通过特征识别预测启动子43

3.5 操纵子的鉴定44

3.6 基因的功能类别45

3.7 基因组中其他性质的特性描述47

3.8 基因组尺度的基因作图48

3.9 现有的基因组注释系统48

3.10 总结50

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第4章 微生物进化的基因组学52

4.1 引言52

4.2 直向进化同源基因的鉴定52

4.3 基因组中的分子钟54

4.3.1 背景54

4.3.2 当前关于分子进化钟的基因组观点55

4.3.3 定时基因组趋异56

4.4 水平基因转移的基因组58

4.4.1 水平基因转移的背景58

4.4.2 HGT的鉴定58

4.4.3 HGT潜在的机制60

4.4.4 易发生HGT的基因类型61

4.4.5 水平基因转移（HGT）的分类和范围62

4.4.6 HGT对进化的影响63

4.5 基因重复、基因缺失和其他进化过程的基因组学64

4.5.1 基因和基因组重复64

4.5.2 基因丢失的基因组学研究66

4.5.3 其他进化过程的基因组学68

4.6 系统进化树69

4.6.1 建立系统进化树69

4.6.2 系统进化树面临的挑战和当前的一些观点72

4.6.3 基于基因组学的系统发育分析74

4.7 最小基因组76

4.8 基于生活方式进化的基因组学观点77

4.9 基因组学有关线粒体进化的观点78

4.10 总结81

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第5章 基因功能预测的计算方法84

5.1 引言84

5.2 基因功能推断的方法84

5.2.1 不同层次的基因功能84

5.2.2 查找基因功能的线索85

5.3 从基因序列到功能86

5.3.1 蛋白质家族的级别87

5.3.2 查询家族树90

5.3.3 直向同源与横向同源基因93

5.3.4 有多个结构域的基因93

5.4 序列基序的鉴定95

5.5 以结构为基础的功能预测96

5.5.1 通过蛋白质穿线法进行蛋白质折叠识别96

5.5.2 从结构到功能98

5.5.3 蛋白质的有序区域和无序区域100

5.6 非同源的方法进行功能推断100

5.7 在系统水平上的功能推断101

5.8 总结104

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第6章 DNA微阵列技术105

6.1 引言105

6.2 微阵列的种类和优点106

6.2.1 概念、原理和历史106

6.2.2 微阵列的种类和它们的优点106

6.3 微阵列制造108

6.3.1 微阵列的制造基质和修饰108

6.3.2 阵列技术112

6.3.3 微阵列制作的关键点115

6.4 微阵列杂交和检测116

6.4.1 探针设计、靶序列制备和质量116

6.4.2 杂交119

6.4.3 检测119

6.4.4 杂交和检测中的几个重要问题120

6.5 微阵列图像处理121

6.5.1 获得数据121

6.5.2 斑点质量和真实性，及背景减少的评估122

6.6 用微阵列技术去监测基因表达124

6.6.1 用常规的方法揭示基因表达中的不同124

6.6.2 基于微阵列技术监测基因表达的检测的特异性、灵敏度、重现性和定量125

6.6.3 监测基因表达的微阵列实验的设计125

6.7 总结126

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第7章 微阵列基因表达谱数据分析128

7.1 引言128

7.2 微阵列基因表达数据的归一化129

7.2.1 系统误差的来源129

7.2.2 系统误差最小化的实验设计130

7.2.3 选择参照点进行数据归一化131

7.2.4 归一化方法131

7.3 数据分析133

7.3.1 数据转化133

7.3.2 主成分分析134

7.4 差异表达基因的识别134

7.5 共表达基因的识别136

7.5.1 基因表达数据聚类的基础138

7.5.2 基因表达数据的聚类139

7.5.3 从噪声背景中识别簇142

7.5.4 EXCAVATOR：一个用于基因表达数据分析的软件144

7.5.5 通过数据聚类发现亚型146

7.6 基因表达数据分析在途径推理的应用146

7.6.1 数据限制途径的建立147

7.7 总结148

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第8章 诱变150

8.1 引言150

8.2 转座子诱变151

8.2.1 细菌中的转座概述151

8.2.2 转座子作为突变的工具152

8.2.3 依赖转座子来进行必需基因的鉴定154

8.2.4 研究细菌致病性的特异标签突变法158

8.3 通过等位基因交换进行定向突变162

8.3.1 等位交换用的自杀性载体系统162

8.3.2 通过等位交换进行定向突变的常用策略163

8.3.3 等位基因交换法在已测序微生物功能基因组研究中的应用167

8.4 反义mRNA分子导致基因沉默169

8.4.1 体内反义RNA调控169

8.4.2 反义法在大规模功能基因组研究中的应用169

8.5 总结173

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第9章 质谱175

9.1 引言175

9.2 质谱的基本原理176

9.2.1 质谱的基本构件176

9.2.2 离子化的方法177

9.2.3 质量分析器177

9.2.4 分离方法和质谱的连接179

9.2.5 离子结构鉴定179

9.3 蛋白质和肽的质谱基础180

9.3.1 蛋白质测量180

9.3.2 肽的测量182

9.4 蛋白质和蛋白质组鉴定中的质谱184

9.4.1 质谱用于蛋白质组学研究总论184

9.4.2 自下而上质谱的蛋白质组学188

9.4.3 自上而下的质谱蛋白质组学200

9.4.4 将质谱蛋白质数据和生物学信息相联系204

9.5 总结205

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第10章 蛋白质-配体相互作用的鉴定207

10.1 引言207

10.2 可读框的高通量克隆207

10.2.1 λ噬菌体att重组克隆207

10.2.2 拓扑异构酶法克隆209

10.2.3 酵母的体内重组克隆210

10.2.4 重组克隆系统的优缺点210

10.3 酵母双杂交选择系统211

10.3.1 酵母中基因组范围的蛋白质相互作用分析212

10.3.2 对其他生物基因组范围的酵母双杂交分析215

10.4 使用噬菌体展示来检测蛋白质-配体的相互作用216

10.4.1 在M13纤维状噬菌体中展示蛋白216

10.4.2 T7噬菌体的蛋白展示217

10.4.3 酵母双杂交和噬菌体展示相结合218

10.5 在蛋白片段互补实验中检测相互作用218

10.5.1 简介218

10.5.2 利用二氢叶酸还原酶的蛋白片段的互补219

10.5.3 用β-半乳糖苷酶互补来检测蛋白质的相互作用219

10.6 利用质谱仪研究蛋白质-蛋白相互作用的图谱220

10.6.1 概论220

10.6.2 鉴定E.coli的GroEL作用底物220

10.6.3 啤酒酵母蛋白复合物的鉴定221

10.7 蛋白表达谱以及相互作用中的蛋白质阵列221

10.7.1 用于蛋白表达图谱的抗体阵列222

10.7.2 运用肽、蛋白质和小分子阵列进行功能分析222

10.8 表面细胞质基因组共振生物传感器分析231

10.8.1 用SPR探测生物分子的相互作用231

10.8.2 SPR生物传感器与质谱的联合232

10.9 总结233

推荐读物233

第11章 模式生物的功能基因组学：从新的视角看老问题235

11.1 引言235

11.2 大肠杆菌：模式真细菌236

11.2.1 大肠杆菌基因组236

11.2.2 E.coli转录物组学237

11.2.3 E.coli蛋白质组学240

11.2.4 E.coli的模式代谢：计算机代谢物组学242

11.3 枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）：革兰阳性菌的典范244

11.3.1 B.subtilis基因组244

11.3.2 B.subtilis转录物组学245

11.3.3 B.subtilis蛋白质组学250

11.4 酿酒酵母：高等真核生物的模型251

11.4.1 酵母基因组252

11.4.2 酵母的转录物组学253

11.4.3 酵母蛋白质组学260

11.4.4 酵母蛋白质相互作用组：蛋白质-蛋白质相互作用网络图谱263

11.5 模式真核生物的比较基因组学268

11.6 总结270

推荐读物271

第12章 病原菌与环境中重要微生物的功能基因组分析273

12.1 引言273

12.2 通过基因组序列与功能注释研究细菌的致病机理274

12.2.1 从序列同源性预测毒力基因274

12.2.2 重复的DNA元件提示潜在的毒力因子275

12.2.3 病原菌的进化：基因的获得与丢失276

12.3 比较基因组学：研究细菌致病性的线索280

12.3.1 结核分枝杆菌的基因组：毒力基因的鉴定和基因组可塑性281

12.3.2 基于微阵列技术的幽门螺杆菌的比较基因组学282

12.3.3 比较分析布氏疏螺旋体与苍白密螺旋体的基因组284

12.3.4 序列分析比较致病与不致病的李斯特菌285

12.3.5 肺炎衣原体（Chlamydia pneumoniae）与沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）：两个密切相关的专性细胞内病原体的比较基因组学287

12.4 用信号物标记突变来发现新的感染相关基因288

12.4.1 霍乱弧菌重要的定植基因289

12.4.2 金黄色葡萄球菌的致病基因289

12.4.3 大肠杆菌K1：侵袭基因的鉴定290

12.4.4 不同基因参与的肺炎链球菌的致病性290

12.5 应用微阵列描绘基因的功能和相互作用291

12.5.1 探索病原菌的转录物组292

12.5.2 阐述宿主-病原体相互作用的分子机理293

12.5.3 鉴定抗微生物的药物靶标295

12.6 病原菌的蛋白质组学296

12.6.1 比较蛋白质组学296

12.6.2 定义不同病原菌的蛋白质组297

12.6.3 研究宿主与病原菌互作的蛋白质组学298

12.7 环境中重要微生物的基因组测序以及功能分析298

12.7.1 异化的金属离子还原细菌Shewanella oneidensis299

12.7.2 极端抗放射性细菌Deinococcus radiodurans300

12.7.3 耐高热古菌Pyrococcus furiosus301

12.8 总结303

推荐读物304

第13章 基因组学对抗菌药物发现及毒理学的影响305

13.1 引言305

13.2 抗生素药物的发现：历史回顾306

13.3 新药开发所遇到的挑战308

13.3.1 抗生素的抗性和需要发现新型的抗生素308

13.3.2 抗菌靶点所需要具有的特性310

13.4 微生物基因组学和药物靶点的筛选311

13.4.1 从基因组中挖掘抗菌药物的作用靶点311

13.4.2 比较基因组学：评价目标的范围和选择性313

13.4.3 遗传学策略：验证基因靶点的重要性或表达314

13.4.4 微阵列分析：建立新药物靶点的功能性315

13.5 确定治疗用途：药物靶点筛选和验证317

13.5.1 靶点为基础的药物筛选317

13.5.2 微阵列与药物靶点的验证320

13.6 基因组学和毒理学：毒物基因组学的产生322

13.6.1 微阵列技术与机制毒理学323

13.6.2 微阵列在预测毒理学中的应用325

13.7 总结325

推荐读物326

第14章 微阵列基因组技术在突变分析和微生物检测中的应用327

14.1 引言327

14.2 寡核苷酸微阵列用于突变分析327

14.2.1 等位基因专一性寡核苷酸微阵列杂交测定328

14.2.2 基于微阵列的单碱基延伸用于基因分型332

14.2.3 基于微阵列的连接检测反应用于基因分型334

14.3 微阵列用于自然环境中微生物的检测334

14.3.1 传统的分子方法检测微生物的局限性334

14.3.2 微阵列用于自然环境中微生物检测的优势与挑战335

14.3.3 功能基因阵列335

14.3.4 系统发育寡核苷酸阵列339

14.3.5 群落基因组阵列341

14.3.6 全基因组可读框阵列揭示的基因组差异与相关性342

14.3.7 用于微生物检测的其他类型的阵列343

14.4 总结343

推荐读物344

第15章 展望未来：基因组学将超越单细胞学346

15.1 引言346

15.2 微生物学的信息基础：基因组序列347

15.2.1 已培养和未培养微生物遗传物质的测定347

15.2.2 群落基因组学或者环境基因组学348

15.3 基因功能和表达调控网络350

15.4 生态学和进化350

15.5 系统水平理解微生物群落动力学351

15.6 总结352

推荐读物352

术语表354

参考文献363