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第1章 概述1

1.1 生命科学的发展开辟医药研究新领域2

1.1.1 人类基因组计划的完成使生命科学发展到新阶段2

1.1.2 蛋白质组学的研究将为新药的研究创造新的机会3

1.1.3 分子生物学和细胞生物学的进步开辟了新的药物研究途径3

1.2 新技术为新药的开发研究提供有效的手段和方法4

1.2.1 计算机技术4

1.2.2 生物芯片技术4

1.2.3 组合化学合成与组合生物合成技术5

1.3 高通量药物筛选技术5

参考文献7

第2章 药物发现的基本规律与高通量药物筛选的形成9

2.1 药物研究的基本过程9

2.1.1 药物的发现10

2.1.2 药物临床前研究11

2.1.3 药物的临床研究13

2.2 创新药物的类型和特点13

2.2.1 改变药物应用形式的创新药物14

2.2.2 部分创新药物14

2.2.3 完全创新药物15

2.3 创新药物研发途径和技术17

2.3.1 创新产品的研究与开发17

2.3.2 部分创新药物研究规律18

2.3.3 创新药物的发现18

2.4 药物发现的基本方式19

2.4.1 药物的偶然发现19

2.4.2 药物筛选——通过主动寻找发现新药19

2.5.1 原始时期药物筛选的实践21

2.5.2 现代药物筛选技术和方法21

2.5 药物筛选技术的发展历程21

2.5.3 高通量筛选和超高通量药物筛选技术22

2.6 高通量药物筛选的特点22

2.7 高通量药物筛选在创新药物研究中的应用24

参考文献25

第3章 高通量药物筛选与新药发现的模式27

3.1 高通量药物筛选技术的形成过程27

3.1.1 生命科学研究的微量化为高通量药物筛选创造了条件27

3.1.2 自动化技术是实现高通量药物筛选的重要技术手段28

3.1.3 新型检测仪器的研制成功使高通量药物筛选成为现实29

3.1.4 计算机技术在高通量药物筛选中发挥着极为重要的作用29

3.2 高通量药物筛选的基本原理30

3.2.1 样品与靶点的相互作用30

3.2.3 对细胞的作用31

3.2.2 对酶活性的影响31

3.3 高通量药物筛选的理论基础——反向药理学32

3.4 应用高通量药物筛选技术发现药物的基本过程35

3.4.1 初筛和复筛35

3.4.2 深入筛选35

3.4.3 确证筛选36

3.5 药物发现的策略37

3.5.1 药物发现的策略分析37

3.5.2 药物发现基本规律40

3.5.3 新技术在药物发现中的作用41

3.6 高通量药物筛选技术的应用和药物开发策略转变41

3.6.1 药物发现策略的改变——随机筛选41

3.6.2 定向筛选42

3.6.3 分子设计途径42

参考文献43

4.1.1 原始时期药物筛选的实践45

4.1 药物筛选技术的发展历程45

第4章 高通量药物筛选技术概况45

4.1.2 现代药物筛选技术和方法46

4.1.3 高通量筛选和超高通量药物筛选技术47

4.2 高通量药物筛选技术概览47

4.2.1 药物作用靶点的研究48

4.2.2 分子和细胞水平药物筛选模型50

4.2.3 样品库的建立和样品制备技术51

4.2.4 自动化操作技术53

4.2.5 实验结果的检测54

4.2.6 筛选数据的获得54

4.2.7 数据处理55

4.2.8 结果分析和先导化合物或候选药物的确定55

4.3 超高通量药物筛选56

4.4 先导化合物的结构修饰和优化57

4.5.2 计算机技术58

4.5 高通量药物筛选相关技术58

4.5.1 生物信息学58

4.5.3 计算机辅助筛选和分子设计59

4.5.4 组合化学59

4.5.5 组合生物合成和组合催化合成62

参考文献62

第5章 高通量药物筛选模型和常用技术方法66

5.1 高通量药物筛选模型的一般要求和特点66

5.2 分子水平药物筛选模型67

5.3 细胞水平筛选模型70

5.4 其他类型筛选模型70

5.5 高通量药物筛选常用检测方法及特点71

5.5.1 比色检测法71

5.5.2 荧光检测法72

5.5.3 放射性活性分析技术76

5.5.4 发光计数法79

5.5.5 形态学方法79

5.5.6 核磁共振检测法80

5.5.7 其他方法81

5.5.8 筛选模型建立与检测方法选择81

5.6 筛选模型的评价83

5.7 药物筛选模型研究进展85

5.7.1 整体动物模型与传统筛选程序85

5.7.2 组织、器官水平的筛选模型和体外药物筛选方法86

5.7.3 细胞、分子水平药物筛选模型87

参考文献87

第6章 高通量药物筛选常用仪器设备92

6.1 样品处理自动化设备92

6.2.1 高通量药物筛选自动化操作设备的组成94

6.2 药物筛选自动化操作设备94

6.2.2 计算机控制与程序编写96

6.3 高通量药物筛选检测仪器99

6.3.1 高通量药物筛选检测仪器的特点101

6.3.2 常用高通量药物筛选光学检测分析仪器103

6.3.3 检测仪器与分析方法107

6.4 相关配套设备109

参考文献110

第7章 样品库及样品信息数据库管理111

7.1 样品和样品库111

7.1.1 样品111

7.1.2 样品库112

7.2 样品信息数据库113

7.2.1 化合物样品信息数据库113

7.2.2 天然提取物数据库114

7.3.1 应用软件115

7.3.2 数据库的建立过程115

7.3 样品数据库的建立115

7.4 样品数据库的管理118

7.4.1 数据的输入118

7.4.2 化合物结构式的输入118

7.5 样品数据库的应用120

7.5.1 数据库的信息查询120

7.5.2 化合物样品数据库的应用121

7.5.3 数据库的信息更新123

7.5.4 化合物结构分析125

7.6 样品及样品库的管理125

7.6.1 样品管理和应用技术规范125

7.6.2 样品库管理条例126

7.6.3 样品应用技术规范127

7.7 样品自动化处理128

7.6.4 样品半自动处理技术128

7.7.1 样品自动称量设备129

7.7.2 溶液处理设备129

7.7.3 样品选取设备131

第8章 高通量药物筛选数据处理和分析方法133

8.1 高通量药物筛选数据的获得和数据类型134

8.1.1 放射活性测定数据134

8.1.2 比色法测定的数据135

8.1.3 荧光强度测定数据135

8.1.4 特殊荧光测定数据136

8.1.5 生物发光、化学发光法测定数据136

8.1.6 其他数据136

8.2 高通量药物筛选数据的一般处理137

8.2.1 原始数据的评价和整理137

8.2.2 中间数据的处理138

8.3.1 筛选模型参数计算139

8.3 高通量药物筛选数据的专业处理139

8.2.3 共用参数计算139

8.2.4 特殊数据处理139

8.3.2 样品活性计算140

8.3.3 样品活性数据整理140

8.4 样品活性的评价140

8.4.1 阳性率法140

8.4.2 活性指标法141

8.4.3 阳性药标准141

8.5 筛选结果综合分析方法142

8.5.1 样品来源信息综合分析142

8.5.2 样品结构信息综合法143

8.5.3 活性信息资料综合分析143

8.5.4 多信息综合法144

8.6 高通量药物筛选数据处理专业计算机软件145

第9章 计算机辅助药物筛选147

9.1 计算机辅助药物分子设计的现状和展望148

9.1.1 计算机辅助药物分子设计的理论和实践149

9.1.2 生物信息学和化学信息学在新药研制中的应用潜力152

9.1.3 计算机虚拟筛选和高通量筛选的关系153

9.2 计算机虚拟筛选的具体研究内容155

9.2.1 分子相似性和多样性在药物筛选中的应用155

9.2.2 药物类似性(drug-like)分析159

9.2.3 小分子三维结构数据库的生成162

9.2.4 小分子结构数据库的三维药效基团搜索163

9.2.5 基于受体结构出发的三维数据库搜索166

9.3 DOCK程序的应用和发展170

9.3.1 DOCK程序组的基本模块171

9.3.2 DOCK使用的基本算法171

9.3.3 DOCK4.0使用的基于分子锚点片段的分子对接方法173

9.3.5 DOCK程序的发展174

9.3.4 DOCK包含的不同打分方法174

9.3.6 DOCK程序的应用175

9.4 计算机辅助筛选基本方法175

9.4.1 简单的虚拟筛选方法176

9.4.2 已知药物的结构特征177

9.4.3 分子的水溶性预测178

9.4.4 识别药物与非药物的计算方法180

9.4.5 口服生物利用度的预测181

9.4.6 中枢神经系统药物活性的预测183

参考文献184

第10章 高通量药物筛选举例190

10.1 筛选用材料和选用的方法190

10.1.1 试剂190

10.1.2 方法190

10.2 模型评价191

10.3 实验载体选择192

10.4 筛选方案及操作程序193

10.5 筛选结果分析193

10.6 工作设想和方案194

10.7 讨论194

参考文献195

第11章 生物信息学与新药研究197

11.1 生物信息学的形成197

11.2 生物信息学的研究内容和方法198

11.2.1 生物信息学研究内容198

11.2.2 生物信息学研究的方法199

11.3 生物信息学与新药研究的关系201

11.4 生物信息学与药物的发现202

11.4.1 药物靶点的发现和药物筛选202

11.4.3 基因功能的认识和基因药物204

11.4.2 生物信息学在抗生素研究和发现中的应用204

11.4.4 组合化学研究与生物信息学205

11.5 生物信息学与药物的临床前研究205

11.5.1 预测药物的体内过程205

11.5.2 预测药物毒性和不良反应206

11.6 生物信息学与药物的临床应用206

11.6.1 个体化治疗207

11.6.2 药物信息学的应用207

11.7 生物信息学与药物经济学208

参考文献209

第12章 高通量药物筛选技术在中药现代化研究中的应用213

12.1 药物筛选新技术与中药现代化研究215

12.1.1 中药现代化研究的基本认识215

12.1.2 高通量药物筛选技术在中药现代化研究中的应用216

12.2 中药活性成分研究219

12.2.1 样品的制备和样品库的建立222

12.2.2 筛选模型的选择和建立223

12.2.3 结果分析和活性化合物的获得224

12.3 中药复方药理研究224

12.3.1 中药复方现代理论研究的历程225

12.3.2 对中药复方的评价228

12.3.3 中药复方的研究方法231

12.3.4 中药复方研究方法中存在的问题232

12.3.5 高通量筛选与中药复方研究233

12.4 高通量药物筛选技术研究中药复方的方案举例235

12.4.1 药理学研究237

12.4.2 结果分析237

参考文献238

附录1 有关药物发现和药物筛选的主要国际期刊杂志239

附录2 高通量药物筛选自动化操作设备及检测设备部分生产厂家及网址243

附录3 与药物发现技术相关的部分公司机构及网址244

附录4 提供药物筛选用化合物及相关信息管理的部分公司及网址245