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目录1

第1章 生物技术药物药代动力学总论（汤仲明 宋海峰）1

1.1 生物技术药物的定义和特点1

1.1.1 生物技术药物的定义和类别1

1.1.2 生物技术药物临床前和临床研究的一般特点1

1.2 生物技术药物是当今药物发展最活跃和最迅速的领域2

1.2.1 发展历史回顾2

1.2.2 近年来的飞速发展2

1.2.3 2000年以来的新进展3

1.2.4 本书作者对生物技术药物药代动力学研究概貌6

1.3 药代动力学在新一代生物技术药物发展中的地位和作用6

1.3.1 通过rDNA技术修饰蛋白获得药代动力学性质更好的药物6

1.3.2 通过PEG化获得药代动力学性质更好的药物8

1.3.3 增加唾液酸糖基化获得药代动力学性质更好的新一代红细胞生成素9

1.3.4 抗体药物发展中药代动力学性质的重要变化9

1.3.5 生物等效性研究在生物技术药物产品更新中的作用10

1.3.6 药代动力学／药效学研究在优化给药方案中的作用11

1.4 生物技术药物的药代动力学12

1.4.1 药代动力学研究一般简介12

1.4.2 生物技术药代动力学研究计划的制定和实验设计12

1.4.3 生物技术药物药代动力学研究内容14

1.4.4 生物技术药物药代动力学研究的方法学19

1.4.5 开展生物技术药物药代动力学研究所需的条件30

1.4.6 质谱技术在生物技术药物研究中的潜在应用（戴舒佳）34

参考文献38

2.1.2 生物技术药物临床前药代动力学研究的关键问题39

2.1.1 生物技术药物临床前药代动力学研究的目的和内容39

2.1 生物技术药物临床前药代动力学和毒代动力学研究（刘秀文）39

第2章 生物技术药物药代动力学的研究开发、申报和审评39

2.1.3 生物技术药物临床前药代动力学研究实例40

2.1.4 生物技术药物临床前毒代动力学研究54

2.2 生物技术药物的临床药代动力学研究（汤仲明）55

2.2.1 生物技术药物临床药代动力学研究的目的、内容和实例56

2.2.2 生物技术药物临床药代动力学研究的目的和内容小结57

2.2.3 生物技术药物临床药代动力学研究的方法学57

2.2.4 生物技术药物临床药代动力学研究实例60

2.3 生物技术药物的生物等效性研究（汤仲明）68

2.3.1 生物等效性评价的统计模型69

2.3.2 生物等效性评判标准69

2.3.4 国外研究情况简介70

2.3.3 平均生物等效性70

2.3.5 本实验室进行生物等效性评价的情况78

2.3.6 结论82

2.4 申报和审评生物技术药物的药代动力学研究资料问题（汤仲明）82

2.4.1 特异性和针对性83

2.4.2 选择相关动物／模型83

2.4.3 审查测定生物基质中受试物浓度的方法84

2.4.4 对药代动力学研究的内容申报和审评85

2.4.5 抗体生成对蛋白药物药代动力学的影响85

2.4.6 生物技术药物研究结果的申报和审评86

2.4.7 对生物技术药物研究结论的申报和审评86

2.4.8 对生物技术药物研究批准标准的建议87

参考文献87

3.1.2 药代动力学在胰岛素药物发展中的作用89

3.1.1 引言89

3.1 各种胰岛素制剂的药代动力学89

第3章 蛋白多肽激素类和小肽类药物的药代动力学（汤仲明）89

3.1.3 胰岛素制剂类别和特点90

3.1.4 各种胰岛素制剂的药代动力学简介91

3.2 促性腺素释放激素类（GnRH）的药代动力学100

3.2.1 GnRH的一般特性100

3.2.2 GnRH类的作用机制100

3.2.3 GnRH类的治疗适应证100

3.2.4 测定生物样品中GnRH类浓度的方法101

3.2.5 GnRH类药物药代动力学研究实例101

3.3 重组人生长激素的药代动力学105

3.3.1 生长激素的一般特性105

3.3.2 生长激素的作用机制105

3.3.3 生长激素的治疗适应证106

3.3.4 测定生物样品中生长激素的方法107

3.3.5 根据生长激素的药代动力学推算人的剂量107

3.3.6 重组人生长激素产品的药代动力学实例107

3.4 其他垂体分泌蛋白激素类的药代动力学114

3.4.1 一般描述114

3.4.2 作用机制114

3.4.3 治疗适应证115

3.4.4 产品药代动力学的实例115

3.5 其他小肽或激素的药代动力学122

3.5.1 重组鲑鱼-降钙素的药代动力学122

3.5.2 重组人甲状旁腺激素（1—34）的药代动力学123

3.5.3 重组脑钠肽Nesiritide的药代动力学125

3.5.4 HIV-1与CD4+细胞融合的抑制剂合成肽Enfuvirtide的药代动力学127

3.5.5 重组人胰高血糖素类多肽-1（7—36）的药代动力学128

参考文献129

第4章 细胞因子类药物的药代动力学（刘秀文宋海峰）130

4.1 历史回顾与一般描述130

4.1.1 已批准上市的细胞因子药物及其治疗适应证130

4.1.2 细胞因子生理学作用的几种模式131

4.1.3 对细胞因子名称和功能的新认识131

4.2 各种细胞因子的药代动力学131

4.2.1 白介素类的药代动力学131

4.2.2 各种生长因子的药代动力学137

4.2.3 其他细胞因子类的药代动力学149

参考文献169

5.2.1 干扰素α171

5.2.2 干扰素β171

5.1 历史回顾和一般描述171

5.2 干扰素的生物学和治疗作用机制171

第5章 干扰素类药物的药代动力学（程远国 汤仲明）171

5.2.3 干扰素γ172

5.3 测定生物基质中干扰素的方法172

5.4 药代动力学在新一代PEG化干扰素药物发展中的作用173

5.5 各种批准上市的干扰素α药物173

5.5.1 各种干扰素α产品的药代动力学173

5.5.2 各种干扰素β的药代动力学182

5.5.3 干扰素γ的药代动力学186

5.5.4 干扰素ω的药代动力学187

参考文献189

6.1.1 血液凝固通路的各种蛋白190

第6章 凝血因子、纤溶酶原激活剂和其他凝血相关药物的药代动力学（窦桂芳 孟志云）190

6.1 凝血因子的药代动力学研究190

6.1.2 血友病治疗和凝血因子FⅧ的发展历史191

6.1.3 凝血因子药代动力学研究的重要性191

6.1.4 血浆中凝血因子的测定方法和优缺点192

6.1.5 凝血因子药代动力学实验设计的基本要求193

6.1.6 批准上市的凝血因子和其他与凝血相关类药物产品的药代动力学特点195

6.2 纤溶酶原激活剂或其他溶栓药物的药代动力学204

6.2.1 概述204

6.2.2 纤溶酶原激活剂的药代动力学特点205

6.2.3 组织型纤溶酶原激活剂的药代动力学206

6.2.4 链激酶和甲氧苯酰化链激酶的药代动力学211

6.2.5 尿激酶和单链尿激酶（尿激酶原）的药代动力学212

6.3.1 抗血栓形成药Drotrecogin-α（激活的）蛋白C的药代动力学223

6.3 与凝血和血栓相关的其他药物的药代动力学223

6.3.2 抗血栓形成药蛋白C的药代动力学224

6.3.3 重组水蛭素r-hirudin［Leu1,Thr2］-63-desulfohirudin的药代动力学225

6.3.4 重组水蛭素序列变异体1的药代动力学227

6.3.5 重组水蛭素序列变异体2（rHV-2）的动物药代动力学228

6.3.6 特异和可逆性凝血酶抑制剂AngiomaxTM（Bivalirudin）的药代动力学228

6.3.7 增血流药物尿源性激肽释放酶的动物药代动力学229

6.3.8 抑制血小板的聚集药环七肽注射用Eptifibatide的药代动力学230

参考文献231

第7章 造血生长因子类药物的药代动力学（宋海峰 刘秀文）233

7.1 引言233

7.2 概述233

7.3.1 G-CSF的药代动力学235

7.3 各种造血生长因子的药代动力学235

7.3.2 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的药代动力学239

7.3.3 巨噬细胞集落刺激因子的药代动力学243

7.3.4 干细胞因子的药代动力学245

7.3.5 红细胞生成素的药代动力学246

7.3.6 血小板生成素的药代动力学252

7.3.7 白介素3的药代动力学256

7.3.8 白介素11的药代动力学258

参考文献259

第8章 抗体类药物的药代动力学（汤仲明）261

8.1 引言261

8.2 药代动力学在发展抗体药物中的作用261

8.3.2 治疗性单克隆抗体的出现和其一般特性262

8.3.3 免疫球蛋白分类、结构和药代动力学的一般特性262

8.3.1 杂交瘤技术的发现262

8.3 历史回顾和抗体的一般特性262

8.3.4 批准上市的鼠源性单抗药物和人抗鼠抗体反应263

8.4 抗体药物药代动力学的研究方法264

8.5 治疗或预防性嵌合体、人源化和人抗体药物264

8.5.1 治疗NHL嵌合体单抗Rituximab的药代动力学264

8.5.2 预防肾移植排斥抗体Diclizumab非临床和临床药代动力学266

8.5.3 抗肿瘤人源化Trastuzumab单抗临床药代动力学270

8.5.4 重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白rhuTNFR：Fc的药代动力学273

8.5.5 治疗B细胞慢性淋巴细胞瘤的人源化单抗Alrmtuzumab的药代动力学273

8.5.6 预防RSV引起严重下呼吸道疾病单抗Palivizumab的药代动力学274

8.5.7 预防用急性器官排斥嵌合体单抗Basitiximab的药代动力学275

8.5.8 治疗用单抗Infliximab的药代动力学275

8.5.10 抗TNF-α人单抗Adali mumab的药代动力学276

8.5.9 抗血小板聚集Abciximab单抗片段的药代动力学276

8.5.11 治疗银屑病Alefacept免疫抑制二聚体融合蛋白的药代动力学277

8.5.12 皮下注射用Omalizumab的药代动力学278

8.6 偶联抗肿瘤药物或免疫毒素类抗体药物的药代动力学278

8.6.1 注射用Gemtuzumab ozogamicin的药代动力学279

8.6.2 免疫毒素抗体BMS-191352的药代动力学280

8.6.3 抗-Tac（Fv）-PE38免疫毒素抗体的药代动力学281

8.7 放射诊断用的放射性标记抗体282

8.7.1 CEA-Scan：与其他标准诊断方法合用检测复发和／或转移结肠癌282

8.7.2 ProstaScintTM：诊断前列腺癌和转移物282

8.7.3 Verluma：诊断患小细胞性肺癌晚期疾病病人282

8.7.4 MYOSCINT？,Imciromab Pentetate心肌损伤放射诊断用抗体283

8.7.6 LeukoScan：诊断怀疑骨髓炎可疑病例284

8.7.5 99mTc标记Votumumab：诊断结肠或直肠癌复发和／或转移284

8.8 治疗用放射性标记抗体（Radioimmunotherapy,RIT，放射免疫治疗）285

8.8.1 抗CD2090Y-标记鼠单抗Ibritumomab Tiuxetan的药代动力学285

8.8.2 抗CD20单抗Tositumomab和131I-Tositumomab Tiu xetan的药代动力学286

8.9 抗体药物的药代动力学特点288

8.9.1 抗体药物的药代动力学特点288

8.9.2 半衰期长288

8.9.3 存在明显的PK/PD关系和治疗目标浓度289

8.9.4 血药浓度水平高289

8.9.5 抗体药物有明显靶向性，但从临床实用结果仍不满意289

8.9.6 各类抗体药物药代动力学研究各自的特点289

参考文献290

9.1.1 重组巨噬细胞靶向β-葡糖脑苷脂酶的药代动力学292

9.1 酶类和酶抑制剂类药物的药代动力学（汤仲明）292

第9章 其他新生物技术药物的药代动力学292

9.1.2 α-半乳糖苷酶的药代动力学293

9.1.3 重组α-半乳糖苷酶的药代动力学295

9.1.4 重组Rasburicase尿酸氧化酶的药代动力学296

9.1.5 重组α-L-艾杜糖醛酸酶的药代动力学298

9.1.6 聚乙二醇化天冬酰胺酶的药代动力学299

9.1.7 重组溶葡球菌酶对动物局部烧伤模型中的药代动力学300

9.1.8 人α1-蛋白酶抑制剂及其药代动力学302

9.2 毒素和免疫毒素的药代动力学（孟志云窦桂芳）306

9.2.1 肉毒杆菌毒素A型纯制神经毒素复合物的药代动力学306

9.2.2 白喉毒素融合蛋白的药代动力学307

9.2.3 假单胞杆菌外毒素融合蛋白类免疫毒素的药代动力学310

9.2.4 蓖麻毒素类免疫毒素的药代动力学313

9.2.5 白树素类免疫毒素的药代动力学314

9.3 治疗性疫苗及其药代动力学（程远国 陈知航）314

9.3.1 治疗性疫苗的概念及分类314

9.3.2 治疗性疫苗的研究现状及趋势315

9.3.3 治疗性疫苗的药代动力学321

9.3.4 已经上市的治疗性疫苗的药代动力学324

9.3.5 部分正在进行临床试验的治疗性疫苗的动物药代动力学325

9.4 反义寡核苷酸的药代动力学（宋海峰 尚明美）330

9.4.1 反义寡核苷酸概述330

9.4.2 药代动力学331

参考文献338

中文索引339

英文索引346