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第一章 中药新制剂研究开发的依据1

一、临床的需要1

二、药物的状况1

三、国家的有关政策法规2

第二章 立题与设计4

第一节 选题4

一、选题原则4

（一）科学性4

（二）创新性5

（三）可行性6

（四）效益性6

二、选题方法6

（一）调查研究6

（二）选择课题7

三、课题来源9

（一）政府行为组织的项目9

（二）横向课题9

（三）自选课题9

四、设想与预试10

（一）设想10

（二）预试11

第二节 研究方案的设计11

一、设计的目的、意义11

二、研究方案的内容14

（一）项目的科学依据、预期目的14

（二）研究内容、技术路线*14++++（三）人员分工、经费预算15

三、设计实例——二藿丹研究方案设计15

第一部分有效部位的研究15

一、筛选有效浸出物15

二、分析有效浸出物，确定二药的有效成分及有效组分17

（一）分析有效浸出物17

（二）确定有效成分18

三、有效部位制备工艺研究18

第二部分制剂工艺的研究20

一、剂型的选择20

二、辅料的选择20

（一）辅料种类20

（二）选择内容21

三、长效片剂成型工艺研究21

（一）包合物制备工艺研究21

（二）成型工艺方法及条件21

四、标签及使用说明书的拟定21

第三节 立题21

一、国内有关科学基金组织简介21

二、课题的申报22

附件一：国家自然科学基金申请书（样式）24

附件二：国家重大科技专项“创新药物和中药现代化”课题申请书29

附件三：国家重点基础研究发展计划（973计划）课题任务书31

附件四：国家重点基础研究发展计划（973计划）项目计划任务书33

第三章 中药新制剂工艺研究35

第一节 概述35

一、制剂研究的重要性35

二、制剂研究的特点36

三、制剂研究的要求38

第二节 处方筛选38

一、选择处方的途径38

二、筛选内容40

（一）药味筛选40

（二）剂量的筛选46

1．剂量的含义46

2．中药复方中各药的用量47

3．日服量——处方中药物的总量50

4．制剂剂量的筛选与确定50

三、影响中药复方制剂剂量的主要因素及剂量的筛选方法51

（一）影响中药复方制剂剂量的主要因素51

1．处方51

2．药物52

（二）筛选方法54

四、功能主治的确定与方义分析54

（一）“处方组成”部分54

（二）“功能主治”部分54

（三）“方义分析”部分56

1．主要内容56

2．写方解尚须注意的问题56

第三节 剂型筛选57

一、剂型与药物疗效的关系57

（一）剂型对中药制剂稳定性的影响57

（二）剂型对中药制剂有效成分的溶出和吸收的影响57

二、剂型选择的原则和依据60

（一）根据医疗防治的需要60

实例：黄连上清咀嚼片61

实例：复方白降丹胶囊*61+++++（二）根据药物及其有效成分的性质62

1．难溶性药物62

2．含挥发油较多的方药62

3．具特殊臭味的方药63

4．苦味重的方药63

5．含油脂较多的方药63

6．有效成分在水中不稳定的方药63

（三）根据处方规定的日服剂量63

（四）根据工厂技术水平和生产条件64

第四节 工艺路线的选择64

一、工艺路线选择的意义64

二、工艺路线选择的依据64

（一）药物的性质64

（二）剂型需要65

1．颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂65

2．口服液65

3．注射剂65

（三）新药类别的要求66

（四）生产可行性及成本核算的需要66

三、实例69

补元膏69

第五节 工艺条件的筛选69

一、工艺条件研究的原则69

（一）研究工作要有系统性69

（二）试验研究用原材料要保持一致性72

实例：小儿宣肺颗粒剂除杂工艺研究72

（三）试验操作应规范化72

二、药材的净选与炮制73

（一）净选73

（二）炮制加工对药物成分及疗效的影响74

1．炮制对药物理化性质的影响74

2．炮制对药物性味的影响75

三、工艺条件筛选75

（一）原料处理工艺条件筛选75

1．粉碎75

2．提取75

2.1溶媒选择75

2.1.1选择依据75

2.1.2常用溶媒的种类76

2.2提取方法选择76

2.2.1选择方法的依据76

2.2.2关于水煎法、水提醇沉及醇水双提法的比较76

2.2.2.1水煎法76

2.2.2.2水提醇沉法76

实例：板蓝根冲剂77

2.2.2.3醇水双提法81

实例：儿舒颗粒82

2.3提取工艺条件筛选82

2.3.1筛选因素的水平82

2.3.2筛选因素82

2.3.2.1蒸馏提“油”83

2.3.2.2渗漉84

实例：松鹤胶囊84

实例：清解搽剂85

2.3.2.3煎煮85

2.3.3筛选方法86

2.3.3.1全面试验法（又称单因素筛选）86

2.3.3.2正交试验法87

2.3.3.3均匀设计90

实例：新清宁片的大黄提取工艺条件筛选试验91

2.3.4筛选试验中评价指标的选择91

2.3.4.1化学方法92

2.3.4.1.1水浸出物92

2.3.4.1.2有机溶剂浸出物92

2.3.4.1.3大类成分93

实例：心血舒颗粒剂93

实例：枳术颗粒94

实例：养血当归精95

实例：玉女煎96

2.3.4.1.4指标成分的含量96

实例：黄连上清颗粒剂96

实例：复方夏枯草丸98

2.3.4.2生物学方法98

2.3.4.2.1微生物学方法98

实例：芙蓉露98

2.3.4.2.2药理学方法99

实例：某滴眼液99

实例：定晕丸及女康灵100

实例：紫抗注射液101

实例：复方玄芷胶囊（生物学方法和化学方法结合评价实例）101

2.3.4.3有效浸出物——综合评价120

2.3.4.4工程及经济指标121

3．除杂工艺条件筛选121

3.1目的与要求121

3.2除杂方法的选择122

3.2.1固体杂质122

3.2.1.1沉降法122

3.2.1.2滤过法123

3.2.2可溶性杂质126

3.2.2.1乙醇沉淀法126

实例：玉屏风胶囊乙醇沉淀法除杂研究126

3.2.2.2树脂除杂128

3.2.2.3吸附澄清技术除杂131

实例：澄清剂对玉屏风提取液除杂研究131

3.3除杂效果评价指标的筛选134

实例：银黄口服液134

4．浓缩与干燥136

5．中间体质量标准的制订136

5.1中间体的质量136

5.2影响中间体质量的主要因素136

5.3中间体质量标准应包含的项目137

（二）成型工艺研究137

1．辅料的选择138

1.1辅料在制剂加工中的作用138

1.1.1提供成型条件（赋形剂）138

1.1.2稳定产品质量（附加剂）143

1.1.3满足临床要求145

1.2辅料的合理应用148

1.3实例*149++++++实例：糊精（Dextrins）149

实例：β-环状糊精（Cyclodextrin）152

实例：β-环糊精包埋挥发油实例——小儿止咳颗粒160

2．日剂量、装量、规格的确定162

2.1制剂处方的形成162

2.2片重、服量与装量的确定162

3．成型工艺162

3.1目的意义162

3.2成型工艺研究的内容162

3.2.1中间体的特殊处理162

3.2.2配制程序和方法163

3.2.3成型工艺条件的筛选163

实例：复方朱砂莲胶囊163

实例：复方补骨脂口服液165

第六节 包装设计166

一、包装结构与作用166

（一）包装的结构166

（二）包装的作用167

二、中药新制剂包装材料的筛选168

（一）材料选择168

1．包装材料简介168

2．包装材料的选用原则187

3．中成药目前应用包装材料情况188

（二）造型189

（三）国内外动态191

三、装潢设计与成品标签、说明书制订191

（一）装潢设计191

（二）标签的制订192

（三）说明书的制订192

第四章 中试研究194

第一节 概述194

第二节 中试研究195

一、中试研究的前提条件195

二、中试研究内容195

第五章 质量标准的制定及稳定性试验199

第一节 概述199

一、质量标准设计原则200

（一）同步进行原则200

1．制剂用原料研究与质量控制同步200

2．制备工艺研究与质量控制同步201

（二）样品要有代表性201

1．原料的代表性201

2．质量标准所制定的指标应有代表性202

3．质量标准具有可控性202

4．质量标准所采用的对照物要有可靠性203

（三）对照试验原则203

1．设立对照203

2．对照的等量性（取样量、制备相等条件）204

（四）重复性原则204

二、质量标准研究程序205

（一）质量标准的方案制定205

（二）方案实施205

第二节 中药新制剂质量标准的制定205

第一部分制定质量标准的原则及在新药申报注册中的工作程序205

一、制定质量标准的原则205

二、在新药申报注册中的工作程序206

第二部分质量标准内容207

一、名称、汉语拼音208

二、处方208

三、制法211

四、性状211

实例：藿香正气水212

五、鉴别212

（一）目的、意义212

（二）制定标准的影响因素212

（三）项目选择原则213

（四）方法选择和通用方法213

（五）程序213

（六）鉴别项目214

1．经验鉴别214

2．显微鉴别214

（1）中药新制剂显微鉴别分析的步骤214

（2）显微鉴别分析举例217

实例：养阴清肺丸217

3．理化鉴别218

4．色谱鉴别219

（1）优点220

（2）缺点220

（3）薄层板的制备220

（4）供试液制备222

（5）点样222

（6）展开剂的选择222

（7）展开224

（8）晾干224

（9）斑点的检视224

（10）薄层板的记录224

（11）薄层色谱鉴别的判断225

（12）影响薄层色谱法的主要因素225

（13）举例227

（14）注意合理选择对照物228

（15）薄层色谱的定量方法229

（16）其它说明229

六、检查230

（一）通则230

（二）灰分（总灰分和酸不溶性灰分）、炽灼残渣230

（三）有害元素检查230

（四）农药残留量的测定法231

（五）有毒物质的检查231

（六）增加检查项232

七、浸出物232

八、含量测定232

（一）指标的选择232

（二）含量测定方法233

1．高效液相色谱法234

2．薄层扫描法239

3．气相色谱法241

4．分光光度法245

（三）含量测定中应注意的问题247

第三节 稳定性试验249

一、目的意义249

二、内容250

三、方法250

1．留样观察法251

2．加速试验方法251

第四节 中药注射剂的质量标准研究251

一、处方252

二、制备工艺252

三、理化性质研究253

四、注射剂质量标准253

第五节 中药指纹图谱研究254

一、指纹图谱概述254

二、实行指纹图谱的必要性和可行性254

三、指纹图谱的局限性256

四、指纹图谱研究方法257

（一）色谱法257

1．高效液相色谱法257

2．薄层色谱法257

3．气相色谱法257

4．高效毛细管电泳法257

（二）光谱法258

1．红外光谱258

2．紫外光谱258

（三）质谱法258

（四）多维多信息特征指纹图谱259

（五）其它方法259

五、指纹图谱的研究流程259

（一）样品的收集259

1．原料药材260

2．半成品（提取物）261

3．成品261

（二）供试品溶液的制备261

1．药材供试品溶液的制备261

2．半成品（提取物）供试品溶液的制备262

3．成品（注射剂）供试品溶液制备262

4．参照物262

（三）色谱条件及系统适用性研究263

1．色谱条件优选263

（1）色谱柱的选择263

（2）测定波长的选择263

（3）流动相的选择264

（4）洗脱方式的选择264

（5）柱温的选择266

2．指纹图谱方法学研究267

六、指纹图谱的评价268

（一）直观分析268

（二）相似度评价269

1．相关系数法269

2．夹角余弦（相合系数）269

3．指纹图谱相似度评价的新方法—匹配因子法（Match factor）269

4．指纹图谱相似度计算软件271

5．相似度计算的局限性272

七、指纹图谱展望272

（一）指纹图谱应用于中药工艺的研究272

（二）指纹图谱与药效学273

（三）指纹图谱与中药药动学274

（四）复方指纹图谱研究274

八、指纹图谱研究举例—川芎药材及饮片指纹图谱研究274

第六节 举例297

制剂质量标准研究举例1297

制剂质量标准研究举例2303

制剂质量标准研究举例3318

对照药材的研究举例332

对照品的研究333

中西药复方制剂的研究举例338

第六章 中药新剂型药学研究实例361

第一节 分散片361

一、研究概况361

二、中药分散片研制思路362

（一）处方选择362

（二）提取纯化363

（三）成型技术364

三、分散片分散性能评价方法368

（一）一般指标368

（二）生物利用度与生物等效性评价369

四、分散片常用崩解剂性能简介369

五、中药分散片研究实例373

实例：元胡止痛分散片工艺研究373

第二节 中药滴丸剂392

一、中药滴丸剂的研制概况392

二、中药滴丸剂研制过程中应注意的问题393

三、中药滴丸剂的工艺研究394

（一）制剂形式的选择394

实例：灯盏花素滴丸制剂形式的选择394

（二）中间体的制备394

（三）成型工艺研究394

实例：灯盏花素滴丸的成型工艺研究394

四、中药滴丸剂的质量标准研究403

（一）一般检查项403

实例：灯盏花素滴丸的一般检查试验研究403

（二）药代动力学研究404

第三节 中药注射剂410

一、中药注射剂的研制概况410

二、中药注射剂的研制原则与思路411

三、中药注射剂的工艺研究412

（一）制剂形式的选择412

实例：注射用丹红的剂型确定412

（二）分提与合提的确定413

实例：注射用丹红工艺路线的初步确定413

（三）中间体的制备413

实例：注射用丹红的丹参中间体制备工艺研究413

（四）中间体质量标准研究419

实例：注射用丹红中丹参中间体质量标准研究（原药材质量检查略）419

实例：JMS中间体有机溶剂残留量检查研究421

（五）成型工艺研究422

实例：丹参粉针的成型工艺研究423

四、中药注射剂的质量标准研究424

（一）一般检查项424

实例：丹参粉针的一般检查试验研究424

（二）有效成分含量限度制定425

实例：注射用丹红中丹参酚酸B的含量测定（HPLC法）研究425

（三）指纹图谱研究429

实例：注射用丹红的指纹图谱研究430

第四节 中药缓释制剂451

一、概述451

二、中药缓释制剂研究存在问题452

三、中药缓释制剂研究实例454

（一）研究总体思路的确定454

实例：肝复康缓释胶囊的研究454

实例：TGS缓释胶囊的研究455

实例：丹七缓释胶囊研究456

（二）缓释制剂原料——有效部位（有效成分）的研究456

实例：肝复康有效浸出物的筛选研究457

实例：TGS缓释胶囊有效部位制备工艺研究459

（三）有效浸出物化学物质基础研究471

实例：肝复康缓释胶囊有效浸出物化学物质基础研究471

（四）缓释制剂成型研究471

实例：骨架型缓释制剂——肝复康缓释胶囊成型研究471

实例：膜控型缓释微丸——TGS缓释胶囊成型工艺研究473

（五）缓释制剂评价体系的建立*476+++实例：肝复康缓释胶囊质量综合评价研究477

实例：膜控型缓释微丸——TGS缓释胶囊评价体系建立478

第五节 中药纳米给药系统480

一、研制概况480

二、研制原则481

三、中药纳米制剂的研究482

（一）剂型的选择482

实例：葛根素衍生物纳米制剂剂型选择483

（二）药材的前处理484

实例：SM有效部位的制备484

（三）纳米粒的类型及制备485

实例：PA有效部位（PAE）纳米粒的制备工艺研究485

（四）成型工艺研究492

实例：葛根素衍生物纳米冻干粉针成型工艺的研究492

四、中药纳米制剂质量标准的研究493

（一）外观形态及粒径分布493

（二）Zeta电位494

（三）包封率与载药量494

（四）体外释药494

（五）体内药物动力学和体内分布494

（六）药效学试验*494++++（七）其他特殊的评价495

实例：PA有效部位纳米冻干粉针的质量评价495

五、纳米药物制剂的应用503

六、存在的主要问题503

第七章 药理研究507

第一节 主要药效学研究概况507

一、概述507

二、试验方法和观测指标530

（一）试验方法的选择530

（二）观测指标的选择532

三、实验动物与疾病动物模型533

（一）实验动物533

（二）疾病动物模型544

四、受试药物与阳性对照药物545

（一）受试药物545

（二）阳性对照药物545

五、给药剂量及途径546

（一）给药剂量546

（二）给药途径547

第二节 治疗常见病（证）的中药药效学研究550

一、治疗胸痹心痛证中药的药效学试验550

二、治疗厥脱证中药的药效学试验555

三、治疗高血压病中药的药效学试验558

四、治疗脑出血中药的药效学试验561

五、治疗缺血性中风（脑缺血）中药的药效学试验566

六、治疗慢性支气管炎中药的药效学试验569

七、治疗慢性肺源性心脏病中药的药效学试验576

八、治疗支气管哮喘中药的药效学试验582

九、治疗痛经中药的药效学试验586

十、治疗月经不调中药的药效学试验588

十一、治疗女性生殖系统炎症中药的药效学试验591

十二、治疗脾虚证中药的药效学试验596

十三、治疗肝郁脾虚证中药的药效学试验600

十四、治疗寒湿困脾、湿热蕴脾证中药的药效学试验602

十五、治疗胃热证、胃阴虚证中药的药效学试验606

十六、治疗肝胃不和证中药的药效学试验608

十七、治疗胃脘痛中药的药效学试验609

十八、治疗消化性溃疡中药的药效学试验612

十九、治疗痞满证中药的药效学试验615

二十、治疗泄泻中药的药效学试验616

二十一、治疗小儿腹泻中药的药效学试验619

二十二、治疗吐血、黑便（上消化道出血）中药的药效学试验620

二十三、治疗水肿证（急性肾炎）中药的药效学试验622

二十四、治疗慢性肾炎中药的药效学试验625

二十五、治疗急性肾衰竭中药的药效学试验627

二十六、治疗骨折中药的药效学试验628

二十七、治疗急性胆囊炎胆石症中药的药效学试验631

二十八、治疗痹证中药的药效学试验634

二十九、治疗淋证（泌尿系感染）中药的药效学试验637

三十、治疗风温肺热证中药的药效学试验641

三十一、治疗小儿外感发热（急性上呼吸道感染）中药的药效学试验645

三十二、治疗消渴证（糖尿病）中药的药效学试验645

三十三、治疗尿路结石中药的药效学试验650

三十四、治疗腰腿痛中药的药效学试验652

三十五、治疗红斑性狼疮中药的药效学试验657

三十六、治疗肾综合征出血热（流行性出血热）中药的药效学试验662

三十七、治疗病毒性肝炎中药的药效学试验664

三十八、治疗疟疾中药的药效学试验670

三十九、治疗急性咽炎中药的药效学试验675

四十、治疗慢性咽炎中药的药效学试验676

四十一、治疗肺结核中药的药效学试验677

四十二、治疗外科疮疡中药的药效学试验*679+++四十三、治疗血虚证中药的药效学试验680

四十四、治疗恶性肿瘤中药的药效学试验690

四十五、治疗视网膜静脉阻塞中药的药效学试验696

四十六、治疗痔疮中药的药效学试验698

四十七、治疗骨质疏松症中药的药效学试验698

四十八、治疗无菌性股骨头坏死中药的药效学试验701

第三节 一般药理学研究704

一、概述704

二、不同新药制剂的一般药理学研究的要求705

三、一般药理学研究的基本内容705

1．受试药物705

2．试验系统705

3．一般药理学研究的必须观测指标706

4．一般药理学研究的其他观测指标706

5．结果及分析706

第四节 药物代谢动力学研究707

一、中药新制剂药动力学研究的目的707

（一）阐明中药复方组方的原理，为研制新药提供科学依据707

（二）指导中药剂型改革，优选制备工艺708

（三）有利于阐明中药功效及机制709

（四）指导制定临床用药方案709

（五）评价新药毒性作用710

二、药动学中重要参数的意义710

（一）血药浓度710

（二）血药浓度-时间曲线710

（三）房室模型711

（四）表观分布容积（Vd）711

（五）吸收速率常数（Ka）与吸收半值期712

（六）药物消除的类型712

（七）分布相与消除相712

（八）消除速率常数（Ke）与消除半衰期（t1/2β）712

（九）中央→周边速率常数（K12）和周边→中央速率常数（K21）712

（十）生物利用度712

（十一）血浆蛋白结合率713

三、中药药动学研究状况713

（一）中药有效成分的药动学研究713

（二）中药复方制剂和有效成分不明确中药的药动学研究715

1．药理效应法715

2．药物累积法719

3．微生物指标法722

（三）中药有效成分的代谢（生物转化）研究723

（四）常用的药代动力学软件介绍724

第八章 毒理研究726

第一节 概述726

第二节 急性毒性试验734

一、急性毒性试验的目的734

二、急性毒性试验的内容737

三、急性毒性试验的测定方法738

（一）半数致死量（LD50）的意义及测定方法738

1．半数致死量（LD50）的意义738

2．半数致死量（LD50）的测定方法739

3．半数致死量（LD50）测定的设计要求739

4．LD50测定方法举例741

（二）最大给药量测定方法742

第三节 长期毒性试验742

一、长期毒性试验的目的743

二、长期毒性试验的内容743

（一）受试药物743

（二）实验动物743

（三）给药途径745

（四）给药频率745

（五）给药期限746

（六）给药剂量747

（七）观测指标747

（八）观测指标的时间和次数754

（九）结果及分析755

（十）综合评价755

（十一）其他考虑755

（十二）长期毒性试验的资料整理756

三、不同情况的中药、天然药物制剂进行长期毒性试验的一般要求756

（一）有效成分或有效部位、新的药用物质或药用部位和注射剂756

（二）中药、天然药物组成的非注射给药的复方制剂757

（三）改变国内已上市销售药品给药途径（不包括由非注射剂改为注射剂）的制剂、不改变给药途径的非注射给药改剂型制剂和改工艺制剂757

（四）增加新的适应症或者功能主治的品种757

第四节 刺激性、溶血性和光毒性的毒性试验757

一、刺激性试验758

（一）受试药物758

（二）对照758

（三）动物758

（四）剂量758

（五）给药途径758

（六）给药部位758

（七）给药频率和时间758

（八）观测指标758

（九）刺激性试验的内容759

1．血管刺激性试验759

2．肌肉刺激性试验759

3．皮肤刺激性试验760

4．黏膜刺激试验761

（1）眼刺激性试验761

（2）直肠刺激性试验764

（3）阴道刺激性试验764

（4）滴鼻剂和吸入剂刺激性试验764

（5）口腔用药、滴耳剂等刺激性试验764

（十）刺激性试验应注意的问题764

二、溶血性试验765

（一）试验目的765

（二）溶血性试验方法766

（三）溶血试验结果分析、评价及注意问题767

三、皮肤光毒性（光刺激性）试验768

（一）皮肤光毒性（光刺激性）试验的目的768

（二）皮肤光毒性（光刺激性）试验的内容768

第五节 免疫毒性（过敏性、光变态反应）试验769

一、过敏反应试验769

（一）Ⅰ型过敏反应试验769

（二）Ⅱ型和Ⅲ超过敏反应773

（三）Ⅳ型过敏反应试验773

二、皮肤光变态反应试验775

（一）皮肤光变态反应试验的目的775

（二）皮肤光变态反应试验的内容776

三、不同剂型的中药制剂试验项目的选择776

（一）静脉注射剂776

（二）肌内注射剂776

（三）皮肤给药制剂776

第六节 生殖毒性试验776

一、一般生殖毒性试验777

（一）试验目的777

（二）一般生殖毒性试验的内容777

二、致畸敏感期毒性试验778

（一）试验目的778

（二）致畸敏感期毒性试验的内容778

三、围生期毒性试验779

（一）试验目的779

（二）围生期毒性试验的内容779

第七节 药物依赖性试验780

一、生理依赖性试验780

（一）自然戒断试验780

（二）替代试验781

（三）催促试验781

（四）诱导试验781

二、精神依赖性试验782

（一）试验目的782

（二）精神依赖性试验的内容782

第八节 致突变试验782

一、基因突变试验783

（一）微生物回复突变试验783

（二）哺乳动物培养细胞基因突变试验784

（三）果蝇伴隐性急性致死试验784

二、染色体畸变试验785

（一）哺乳动物培养细胞染色体畸变试验785

（二）啮齿类动物显性致死试验786

（三）精原细胞染色体畸变试验786

三、啮齿动物微核试验786

（一）啮齿动物微核试验787

（二）程序外DNA合成（UDS）试验787

（三）SOS显色反应787

第九节 致癌试验788

一、短期致癌试验788

（一）哺乳动物培养细胞恶性转化试验788

（二）动物短期致癌试验——小鼠肺肿瘤诱发短期试验788

二、动物长期致癌试验789

（一）动物789

（二）剂量及分组789

（三）实验期限789

（四）给药方式与期限789

（五）动物饲养管理要求789

（六）观察与检查789

（七）结果分析与评价789

第九章 临床研究及方案设计791

第一节 概述791

第二节 临床受试对象选择794

一、诊断标准794

二、纳入、排除标准796

三、剔除、脱落标准797

第三节 临床研究方法选择797

一、临床研究原则与方法797

1．对照原则与方法797

2．随机原则与方法798

3．盲法原则与方法801

二、临床研究常用方案设计803

第四节 临床疗效判断与评价805

一、临床疗效判断标准的制定806

1．确定疗效指标的原则806

2．制定疗效标准的规定806

二、临床疗效评价原则806

第五节 临床药品不良反应观测与处理808

一、各期临床试验药品不良反应观测方法808

二、临床药品不良反应的处理809

第六节 临床研究设计方案举例809

例一：以证候为主体的临床研究方案809

例二：以中医病名为主体的临床研究方案813

例三：以西医病名为主体的临床研究方案816

第十章 申报临床822

第一节 资料整理及送审、核查822

一、资料整理822

二、送审826

三、核查828

第二节 向国家食品药品监督管理局申报828

附件一：《药品注册申请表》829

附件二：《药品研制情况申报表》832

附件三：《药品研制情况核查报告表》837

第十一章 临床试验839

第一节 概述839

第二节 《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的主要内容841

一、临床试验的基本原则842

二、受试者的权益保障842

三、试验研究者的职责842

四、申办者的职责843

五、多中心试验的基本要求843

附1：《药物临床试验质量管理规范》中下列用语的含义844

附2：世界医学大会赫尔辛基宣言845

第三节 中药新制剂的临床试验848

一、临床试验848

二、临床研究中应注意的问题851

第四节 临床研究资料总结与评价851

一、临床试验总结与评价852

二、临床试验总结的技术要求852

三、临床研究资料总结举例853

例：洁尔肤洗液治疗瘙痒性皮肤病Ⅱ期临床试验总结——570例随机单盲对照试验分析853

第十二章 申请新药证书、药品试行标准转正及新药的补充申请865

第一节 申报新药证书及生产批准文号865

一、申报资料要求及整理865

二、送审、复核867

三、向国家食品药品监督管理局申报868

第二节 药品试行标准的转正868

第三节 新药的补充申请869

附件：药品补充申请表870

第十三章 GMP875

第一节 概述875

第二节 企业GMP认证876

一、提出申请876

二、现场检查877

（一）机构与人员877

（二）厂房与设施879

（三）设备881

（四）物料883

（五）卫生886

（六）验证888

（七）文件891

（八）生产管理893

（九）质量管理893

（十）产品销售与收回895

（十一）投诉与不良反应报告895

（十二）自检896

三、检查报告的审核896

四、认证批准896

第三节 企业实施GMP896

附录一：药品注册管理办法899