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专论篇3

第1章 核酸作为药物靶标的分子基础3

第一节 药物分子与DNA的相互作用4

一、DNA分子的高级结构特征5

二、小分子药物与DNA的作用方式8

第二节 药物分子与RNA的相互作用14

一、RNA分子的高级结构特征14

二、RNA的分子结构与功能研究的黄金时代16

第三节 药物分子与核酸的相互作用力分析18

一、静电作用19

二、氢键20

三、范德华力21

四、疏水作用23

第2章 共价结合的烷基化试剂与DNA作用的分子机制26

第一节 DNA的基本反应26

一、水解反应26

二、氧化还原反应27

三、DNA与亲电试剂的作用28

四、DNA与亲核试剂的作用29

五、DNA的光化学反应31

六、离子化辐射对核酸的影响33

第二节 烷基化药物与DNA的作用机制和选择性35

一、烷基化试剂的化学反应机制35

二、烷基化试剂的作用位点42

三、烷基化药物与DNA作用的选择性43

四、高选择性的烷基化试剂51

第三节 烷基化作用的DNA损伤64

一、DNA损伤的类型64

二、抗肿瘤药物的DNA损伤69

三、代谢激活致癌物与DNA的作用76

第3章 DNA与抗癌铂络合物相互作用的分子机制85

第一节 顺式铂抗肿瘤药物的研究85

一、第一代铂类抗癌药物—顺铂的研究86

二、卡铂与其他第二代铂类抗癌药物的研究89

三、含有手性胺配体的第三代顺铂类抗癌药物的研究90

第二节 反式铂抗肿瘤药物的研究92

第三节 多核铂配合物的研究94

第四节 含Pt-S键的铂配合物95

第4章 天然核酸断裂剂的作用机制98

第一节 博莱霉素99

一、BLM的结构99

二、BLM的功能区100

三、BLM的作用机制101

四、BLM衍生物的合成104

五、展望104

第二节 烯二炔106

一、新致癌菌素106

二、生硝霉素和针棘霉素108

三、蒽环类抗生素112

四、其他烯二炔抗生素112

五、合成的烯二炔116

六、展望117

第三节 其他天然核酸断裂剂117

一、链黑霉素117

二、RNaseA119

第5章 合成核酸断裂剂的作用机制122

第一节 1，10-邻二氮杂菲-铜（Ⅰ）络合物122

一、（OP）2Cu＋的结构123

二、（OP）2Cu＋对DNA的断裂作用124

三、（OP）2Cu＋对RNA的断裂作用125

第二节 其他1，10-邻二氮杂菲络合物126

一、对映异构体对DNA结合的影响127

二、对DNA的断裂作用127

三、对RNA的断裂作用128

第三节 EDTA-Fe2＋络合物129

一、断裂机制129

二、EDTA-Fe2＋衍生物130

第四节 氨基酸与三肽132

一、磷酰化组氨酸132

二、甘氨酸-甘氨酸-L-组氨酸（GGH）133

三、甘氨酸-L-组氨酸-L-赖氨酸（GHK）134

四、L-赖氨酸-L-色氨酸-L-赖氨酸（KWK）135

第五节 其他合成的核酸断裂剂136

一、铀酰阳离子136

二、卟啉136

三、其他金属络合物138

第6章 稀土元素与核酸的相互作用139

第一节 稀土荧光探针在检测核酸中的应用139

一、稀土荧光探针简介139

二、稀土荧光探针在检测核酸中的应用140

第二节 稀土及其配合物对核酸的断裂作用146

一、稀土元素对单核苷酸的断裂作用146

二、稀土离子对环核苷酸的断裂作用147

三、稀土离子对二聚体核苷酸的断裂作用148

四、稀土离子及其配合物对寡核苷酸及核酸的断裂作用149

第三节 小结150

第7章 反义寡核苷酸作为基因表达抑制剂的分子机制154

第一节 反义寡核苷酸的作用机制154

一、反义寡核苷酸概述154

二、反义寡核苷酸的作用机制155

第二节 反义寡核苷酸的化学修饰与应用157

一、反义寡核苷酸的设计及结构改造158

二、反义寡核苷酸在抗肿瘤方面的应用161

第8章 三链核酸的分子结构及其反基因策略的分子机制165

第一节 三链核酸的分子结构165

一、三链核酸的形成和分类165

二、三螺旋DNA的稳定性及影响因素170

第二节 三链核酸的生理功能及反基因技术172

一、调控基因转录172

二、反基因技术的应用173

三、问题与展望175

第9章 小分子干扰RNA的作用途径与机制178

第一节 RNA干扰的机制178

一、RNAi的机制研究178

二、miRNA的发生及其生理功能180

第二节 RNAi在抗肿瘤和抗病毒研究中的应用182

一、RNAi用于病毒感染的预防及治疗184

二、RNAi用于抗肿瘤治疗185

三、问题与展望186

第10章 G-四链体核酸的结构及其生物学功能的分子机制189

第一节 DNA结构的多态性及G-四链体的结构189

一、DNA结构的多态性189

二、G-四链体DNA（G-quadruplex）的结构192

第二节 G-四链体可能的生物学功能200

一、G-四链体与端粒201

二、G-四链体的其他生物学功能204

三、G-四链体结合蛋白204

第三节 G-四链体在药学中的应用205

一、以G-四链体为靶点的端粒酶抑制剂205

二、作为HIV整合酶抑制剂215

第11章 病毒转录调控RNA为靶的HIV-1抑制剂研究中的分子识别220

第一节 HIV的基本结构220

第二节 HIV的生命周期222

第三节 Tat蛋白和TARRNA作为抗HIV药物靶点的结构基础223

第四节 以Tat-TARRNA相互作用为基础的HIV-1抑制剂226

一、以TARRNA的三核苷酸突起区为靶226

二、同时以三核苷酸突起区和环区为靶229

三、仅以TARRNA的环区为靶231

四、以Tat蛋白为靶231

五、反义核酸类拟肽类抑制剂232

第12章 小分子药物与DNA作用的特异性研究237

第一节 小分子药物与DNA作用的碱基特异性237

第二节 小分子药物与DNA作用的序列特异性238

一、研究药物与DNA共价结合序列特异性的方法238

二、研究药物与DNA非共价结合序列特异性的方法239

三、研究有DNA断裂活性的药物与DNA作用序列特异性的方法239

四、利用序列胶获得药物与DNA相互作用的动力学数据240

五、提高药物与DNA作用序列特异性的方法—药物-寡核苷酸偶合物设计240

方法与技术篇247

第13章 计算机技术在小分子与生物靶相互作用中的应用247

第一节 药物设计方法概论248

第二节 基于配体的药物设计方法250

一、定量构效关系250

二、药效团模型251

第三节 基于结构的合理药物设计252

一、生物信息与分子结构数据库252

二、全新药物设计257

三、分子对接方法257

四、数据库搜寻与虚拟筛选261

第四节 生物大分子的结构模拟与功能研究262

一、蛋白质结构预测263

二、蛋白质分子对接266

三、蛋白质的分子动力学模拟266

四、核酸结构的分子动力学模拟与功能研究269

第五节 基于生物网络的药物设计275

一、系统生物学与药物设计276

二、基于网络的药物设计278

第六节 小结280

第14章 小分子化合物作为探针研究DNA的结构286

第一节 双氧铀离子（UO22＋）探针研究DNA的结构286

一、概述286

二、研究实例287

第二节 焦碳酸二乙酯（DEPC）探针研究DNA的结构289

一、概述289

二、研究实例290

第三节 四氧化饿（OsO4）探针研究DNA的结构291

一、概述291

二、研究实例293

第四节 手性金属配合物作为探针研究DNA的结构293

一、概述293

二、钉多吡啶配合物294

第15章 凝胶阻滞实验研究小分子与DNA的结合对DNA与蛋白质结合的影响299

第一节 概述299

第二节 凝胶电泳的基本原理300

第三节 凝胶阻滞实验的基本原理及操作301

一、概述301

二、凝胶阻滞实验的物理化学基础301

三、凝胶阻滞主要实验过程及应注意的问题307

第四节 应用实例309

一、实验原料309

二、实验方法310

第16章 表面等离子共振技术316

第一节 表面等离子共振技术的原理316

一、基本物理光学原理316

二、表面等离子共振仪的光学原理317

第二节 表面等离子共振仪的组成及工作原理319

一、Biacore 3000的工作单元319

二、温度控制322

三、LED状态指示器322

四、表面等离子共振仪的传感芯片322

第三节 表面等离子共振技术在研究药物与核酸相互作用中的应用326

一、实验方法328

二、实时测量药物与核酸分子之间相互作用动力学参数的原理330

附录 Biacore仪数据处理软件使用说明332

一、预设的相互作用模型332

二、应用334

第17章 荧光染色与荧光探针技术342

第一节 荧光与荧光染色342

第二节 荧光信号检测343

一、荧光信号343

二、荧光检测343

第三节 荧光染色在核酸检测与基因组学研究中的应用343

一、核酸染料343

二、寡核苷酸与核酸的荧光标记350

三、检测技术与方法351

四、应用举例355

第四节 免疫荧光染色359

一、概念与基本原理359

二、免疫荧光测定分析360

三、应用举例361

第18章 高内涵筛选分析技术368

第一节 高内涵筛选的概念368

第二节 高内涵筛选的优势368

第三节 高内涵筛选系统的组成369

一、荧光显微系统369

二、自动化荧光图像获取系统369

三、检测仪器369

四、图像处理分析软件370

五、结果分析和数据管理系统370

第四节 用于HCS筛选与分析中的荧光染料与探针372

第五节 HCS的应用373

一、药物对细胞毒性作用的检测373

二、药物对细胞增殖的影响375

三、信号传导通路的研究376

四、HCS对药物神经生长活性的评价378

五、G蛋白偶联受体与钙离子通道检测378

六、肿瘤细胞多药耐药逆转剂的检测379

七、HCS与RNA干扰379

第六节 小结380

第19章 新型核苷酸的合成与核酸标记在基因芯片技术中的应用382

第一节 基因芯片的制备383

第二节 基因芯片探针的设计385

第三节 靶核酸样品的制备—扩增和标记386

一、酶促反应标记脱氧核糖核酸（DNA）387

二、酶促反应标记RNA389

三、化学或光化学法标记DNA或RNA391

第四节 检测方法391

第五节 标记核苷酸的设计与合成392

第六节 基因芯片技术在新药筛选和药物代谢动力学上的应用398

第20章 毛细管电泳在药物与核酸相互作用研究中的应用402

第一节 毛细管电泳的概述402

一、毛细管电泳的基本原理402

二、毛细管电泳的常用分离模式405

三、毛细管电泳技术的新发展406

第二节 毛细管电泳研究抗肿瘤抗病毒药物与核酸的相互作用406

一、毛细管电泳在金属类抗肿瘤药物研究中的应用407

二、通过毛细管电泳研究药物与核酸之间的非共价结合411

三、毛细管电泳在抗HIV研究中的应用414

第21章 拉曼光谱技术在核酸与小分子相互作用研究中的应用419

第一节 拉曼光谱简介419

一、傅立叶变换拉曼光谱420

二、激光共振拉曼光谱420

三、表面增强拉曼光谱420

四、其他拉曼光谱技术421

第二节 拉曼光谱技术在核酸与小分子相互作用研究中的应用421

一、拉曼光谱的构型标记422

二、拉曼强度423

三、应用实例424

第22章 NMR技术在小分子药物与核酸相互作用中的应用441

第一节 二维核磁共振谱的原理442

一、二维核磁共振的定义442

二、二维核磁共振实验脉冲序列的区域划分442

三、二维核磁共振图谱的表现形式443

四、二维核磁共振的分类443

五、二维核磁实验的特点444

第二节 小分子与核酸结合方式的NMR证据445

一、NMR研究与DNA共价结合的顺铂类抗肿瘤药物445

二、NMR研究与DNA沟区结合的抗癌抗生素—偏端霉素446

三、NMR研究与DNA嵌插结合的药物453

四、NMR研究药物小分子与RNA的结合455

五、NMR研究核酸与药物作用中的构象变化459

第三节 展望462

第23章 小分子与生物靶分子相互作用的化学热力学研究技术465

第一节 微量热计和热分析仪465

一、等温滴定量热计466

二、差示扫描量热仪468

第二节 小分子化合物与生物靶分子相互作用的热力学研究472

一、小分子化合物与DNA的相互作用472

二、小分子化合物与微丝及微管蛋白的相互作用475

三、小分子化合物与尿酶的相互作用476

第24章 其他研究DNA与小分子作用的实验方法480

第一节 DNA的特性表征480

一、DNA浓度、碱基对组成和蛋白质含量480

二、DNA热变性、增色作用和Tm值480

第二节 DNA的热变性研究481

一、DNA Tm值的测定481

二、检测结合小分子对DNA热变性影响的实验方法482

第三节 DNA溶液的黏度测定482

一、DNA溶液的黏度测量483

二、小分子和DNA相互作用的黏度测量484

第四节 光谱法测定药物与DNA的结合常数485

一、结合常数测定基础—Scatchard分析485

二、用分光光度法确定r和［D］f487

三、消光系数的确定487

索引490