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第一章 药物设计的生命科学基础1

第一节 药物作用的生物靶点1

一、生物靶点的分类1

二、生物大分子的结构与功能3

第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用13

一、药物与生物靶点相互作用的化学本质13

二、药物与生物靶点相互作用的适配关系16

三、药物与靶点相互作用的基本理论20

第三节 生物膜与药物的跨膜转运25

一、生物膜的基本结构与功能25

二、生物膜的物质转运机制与调节27

三、影响膜转运的分子药理学27

第二章 基于细胞信号转导途径的药物设计33

第一节 细胞的信号转导33

一、信号与信号转导的物质基础33

二、化学信号分子（第一信使）34

三、细胞的信号接受系统38

四、细胞内信号转导系统38

五、第三信使42

六、对信号转导系统的药物干预42

第二节 基于调节第二信使的药物设计43

一、调节cAMP和cGMP信号通路的药物设计44

二、调节钙的药物设计47

三、调节激酶系统的药物设计49

第三节 基于调节第三信使的药物设计50

一、维A酸受体和类维A酸受体配基的药物设计52

二、过氧化物酶体增殖因子活化受体配体的药物设计52

三、维生素D受体配体的药物设计54

第三章 基于内源性生物活性肽的药物设计57

第一节 肽类化合物的结构与功能57

一、肽类化合物的结构特征57

二、机体中某些重要的内源性生物活性肽58

第二节 类肽的设计原理与方法62

一、构型限制性氨基酸的设计62

二、肽链骨架的修饰67

三、二肽片段拟似物70

四、整体分子构象的限定73

五、肽二级结构的分子模拟75

六、基于内源性活性肽与受体或代谢酶结合后的拓扑结构分子设计78

第三节 类肽在药物设计中的应用79

一、脑啡肽类似物79

二、β-分泌酶抑制剂82

三、金属蛋白酶抑制剂85

第四章 基于酶促反应原理的药物设计91

第一节 酶促反应的基础知识91

一、酶促反应理论91

二、酶的激活与抑制92

第二节 酶抑制剂的设计原理94

一、酶抑制剂的发展与分类94

二、酶抑制剂的设计原理96

第三节 酶抑制剂类药物100

一、血管紧张素转化酶抑制剂101

二、前列腺素环氧化酶抑制剂101

三、HIV逆转录酶抑制剂104

四、HMG-CoA还原酶抑制剂106

五、神经氨酸酶抑制剂107

六、组蛋白去乙酰化酶抑制剂109

第五章 基于核酸代谢原理的药物设计113

第一节 核酸的生物合成113

一、嘌呤核苷酸的合成113

二、嘧啶核苷酸的合成117

三、核苷二磷酸、核苷三磷酸及脱氧核糖核苷酸118

第二节 代谢拮抗类抗肿瘤、抗病毒药物的设计119

一、叶酸类抗代谢物119

二、嘌呤类抗代谢物122

三、嘧啶类抗代谢物123

第三节 核苷类抗病毒药物的设计124

一、基于核苷糖环修饰的药物124

二、基于核苷碱基修饰的药物126

三、无环核苷127

第四节 反义核酸与小干扰RNA药物的设计129

一、反义核酸药物129

二、小干扰RNA药物133

第六章 基于前药原理的药物设计137

第一节 前药设计的基本原理137

一、前药的基本概念137

二、前药设计的目的与方法138

三、前药设计原理的应用140

四、生物前体药物151

第二节 软药153

一、软药的基本概念153

二、软药的设计原理及其应用154

第三节 孪药160

一、孪药的基本概念160

二、孪药的分类160

三、孪药原理的应用161

第四节 靶向前药166

一、主动靶向前药设计及其应用166

二、被动靶向前药设计及其应用173

第七章 基于生物电子等排原理的药物设计179

第一节 生物电子等排体的一般概念179

一、生物电子等排体的提出与发展179

二、生物电子等排体的分类182

第二节 生物电子等排原理在药物设计中的应用184

一、经典的生物电子等排体的应用184

二、非经典的生物电子等排体的应用193

第三节me too药物的开发199

一、me too药物的基本概念199

二、me too药物的设计策略200

三、近年来上市的me too药物201

第八章 类药性及其在药物设计中的应用206

第一节 基本概念206

一、药物在体内的过程206

二、药代动力学及其参数207

三、药物毒性208

第二节 类药性及其评价方法和应用209

一、基于经验判断的类药性评价210

二、基于理化性质的类药性评价212

三、基于ADMET性质的类药性215

第三节 基于类药性的药物设计策略227

一、早期开展类药性评价227

二、快速类药性评价以及结构-性质关系分析228

三、并行、循环优化策略228

第九章 基于组合化学技术的药物设计232

第一节 组合化学的基本原理232

一、组合化学的概念232

二、组合化学的原理232

第二节 组合化学库的构建233

一、组合库的设计234

二、组合库的构建方法234

三、组合库合成技术236

四、化合物库生物活性成分结构识别243

五、组合库发展趋势248

第三节 高通量筛选技术253

一、高通量筛选技术的组成253

二、计算机虚拟筛选260

三、高通量筛选发现药物的基本过程261

第十章 基于化学基因组学原理的药物设计263

第一节 化学信息学264

一、化学信息学的概念264

二、化学数据的分析和化学数据库的创建265

三、化学信息学与先导化合物的开发267

四、化学信息学与先导物的筛选269

第二节 生物信息学272

一、生物信息学的概念272

二、生物信息学的研究目标和任务273

第三节 化学基因组学与药物设计276

一、化学基因组学发现和确证药物及其靶标277

二、化学基因组学的关键技术278

三、化学基因组学的技术平台简介285

第十一章 基于片段的药物分子设计288

第一节 基于片段的分子设计原理288

一、基于片段分子设计的发展历程和基本理论288

二、基于片段分子设计的研究方法289

三、基于片段分子设计的优点290

第二节 活性片段的检测技术291

一、磁共振技术291

二、质谱技术293

三、X-射线单晶衍射技术298

第三节 基于片段药物设计的应用实例——从片段到先导化合物300

一、片段生长法300

二、片段连接与融合302

三、片段自组装304

第十二章 基于受体结构的药物分子设计308

第一节 靶蛋白结构的预测309

一、蛋白质三维结构预测310

二、活性位点的分析方法312

第二节 分子对接与虚拟筛选312

一、分子对接312

二、计算机虚拟筛选技术314

第三节 全新药物设计317

第十三章 基于配体结构的药物分子设计323

第一节 定量构效关系（QSAR）323

一、二维定量构效关系324

二、3D-QSAR的研究327

第二节 药效团模型及其应用331

第十四章 新药开发的基本途径与方法341

第一节 药物作用靶点的发现341

一、人类功能基因组学的研究341

二、与重大疾病相关基因的发现与表达341

第二节 先导化合物的发掘与结构优化346

一、先导化合物的发现346

二、先导化合物的结构优化350

第三节 临床候选药物的研究与开发350

一、临床前体内外药效学评价350

二、临床前安全性评价353

三、临床前药学研究356

四、药物临床研究358

第四节2007～2009年世界上市新药综览361

中文索引390

英文索引395