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上篇1

第1章 生物技术药物发展现状3

第1节 生物技术药物的开发和应用4

一、生物技术药物关键技术的发展4

二、生物技术药物应用现状8

第2节 国外生物技术药物研究开发现状11

一、美国生物技术药物研究开发现状11

二、日本生物技术制药发展现状42

四、古巴生物技术制药发展现状49

三、欧洲国家生物技术制药发展现状49

第3节 我国生物技术药物研究开发现状50

一、基因工程药物50

二、基因工程抗体51

三、核酸药物与基因治疗52

四、干细胞与组织工程53

五、基因工程疫苗55

一、我国生物技术药物发展的成功经验和存在的问题60

第4节 面对新的国际形势中国生物技术药物发展战略60

二、面对挑战应采取的战略对策62

第5节 我国生物技术药物研究开发和注册的程序64

第2章 基因工程药物的上游及中试研究67

第1节 基因工程药物的上游研究67

一、目的基因的获得和功能研究67

二、目的基因研究的相关检测及鉴定71

三、表达载体的构建和筛选71

第2节 基因工程药物的中试研究75

一、中试研究的概念及原则75

二、发酵、纯化、复性等工艺研究76

三、建立质控方法并形成完善的质控标准80

四、中试样品复核检定的基本要求82

第3章 生物技术药物质量控制85

第1节 概述85

一、生物技术药物分类及质量标准研究依据和现状85

二、国外生物技术药物质量标准的制定要求88

第2节 生物技术药物产品的质量控制91

一、生物学活性测定和比活性92

二、蛋白质纯度检查99

三、蛋白质含量测定101

四、蛋白质药物理化性质的鉴定105

五、蛋白质的二硫键分析111

六、对糖蛋白的特殊要求111

七、残余杂质检测113

八、安全性及其他检测项目116

九、生物技术药物待测样品保存118

第3节 其他类型生物技术药物的质量控制问题118

一、单克隆抗体118

二、基因药物119

三、基因工程疫苗120

四、特殊剂型的蛋白质药物120

五、聚乙二醇化蛋白质和多肽药物121

六、合成多肽类药物123

七、小结124

第4章 生物技术药物检测方法的验证128

第1节 生物技术药物检测方法的特点和种类128

一、生物技术药物及其检测方法的特点128

二、生物技术药物检测方法的来源128

三、生物技术药物特殊的检测方法129

第2节 生物技术药物检测方法的验证要求129

一、方法的专属性129

二、线性130

三、测定范围131

四、准确性131

五、精密度132

六、检测限度133

七、定量限度133

八、耐用性134

九、系统适用性试验134

第3节 生物技术药物生物学活性测定方法的验证135

一、生物学活性测定方法验证应考虑的几个问题135

十、生物测定的特殊性135

二、采用96孔板测定生物学活性方法的验证136

第5章 生物技术药物标准物质的研究方法139

第1节 关于药品标准物质的概述140

一、药品标准物质的历史140

二、药品标准物质的必备条件142

第2节 生物标准物质的研究143

一、生物标准品效价的表示方法143

三、国际生物标准物质的分类与制备情况介绍144

二、建立生物标准物质的必要性144

第3节 生物学效价测定用国家标准物质制备154

一、生物标准物质原料的选择154

二、生物标准物质的分装熔封155

第4节 基因工程药物标准品的质量要求156

一、原料检定156

二、成品检定156

三、标准品制备基本要求157

四、协作研究与协作标定158

五、稳定性试验和保管要求163

六、rhTNF-a 国家标准品的研究实例163

第5节 新生物技术药物开发研究中工作标准品的制备165

第6章 生物技术药物申报资料的要求167

第1节 生物技术药物注册资料的技术要求(药学部分)167

一、上游研究工作总结167

二、生产工艺研究资料169

三、制剂研究资料169

四、表达产物结构确证资料170

五、中试产品质量研究资料171

六、中试产品制造和检定记录172

七、制造和检定规程草案及起草说明173

八、稳定性研究资料173

第2节 新药受理中形式审查的要求及相关问题174

一、新药受理中形式审查的意义174

二、我国现行新药注册流程175

三、新药受理的形式审查的基本要求175

四、申报技术资料形式审查中常见问题177

五、关于做好申报资料的建议178

第7章 生物技术药物的生物安全性问题180

第1节 概述180

一、转基因生物安全性问题的由来180

二、各国政府和国际社会对生物安全的认识和行动182

第2节 医药生物技术及其产品的安全性问题及评价183

一、实验室重组 DNA 试验隐含的生物危害184

二、基因工程工业化生产的潜在危害187

四、质粒 DNA 疫苗的安全性问题189

三、重组活疫苗的安全性问题189

五、基因治疗的生物安全性问题190

六、人类细胞，组织与细胞、组织来源产品安全性问题191

第3节 医药生物技术产品潜在危险的预防措施192

一、重组 DNA 试验的安全控制措施193

二、DNA 疫苗质量保证指南194

三、基因治疗考虑要点195

四、FDA 对人类细胞，组织及细胞、组织来源产品的安全管理196

五、国际医药生物技术及其产品安全管理法规和技术指南198

六、我国医药生物技术及其产品安全管理法规和技术指南200

第4节 展望和建议200

附1 基因工程安全管理办法202

附2 有关生物安全的部分重要网址206

第8章 生物技术药物生产 GMP 要求207

第1节 概述207

第2节 药品 GMP 的形成与发展207

二、机构与人员209

一、总则209

第3节 生物技术药物生产质量管理规范的基本内容209

三、厂房与设施210

四、设备214

五、物料215

六、卫生217

七、验证218

八、文件222

九、生产管理223

十、质量管理225

十一、产品销售与收回227

十二、投诉与不良反应报告227

十三、自检228

十四、附则228

十五、药品生产质量管理规范附录229

第4节 药品 GMP 认证管理办法233

一、认证申请233

二、资料审查与现场检查233

三、审批与发证233

四、监督管理234

第5节 药品 GMP 认证工作程序234

一、职责与权限234

二、认证申请和资料审查234

三、制定现场检查方案234

四、现场检查235

五、审核与批准235

第1节 概述237

第9章 生物技术药物病毒清除灭活及其验证237

第2节 潜在的病毒污染源与病毒污染的预防238

一、潜在的病毒污染源238

二、病毒污染的预防239

第3节 灭活与清除病毒的方法242

一、灭活与清除病毒方法的选择及考虑242

二、常用的去除/灭活病毒的方法244

第4节 去除与灭活病毒效果的验证248

一、去除与灭活病毒验证病毒的选择249

二、去除与灭活病毒效果验证试验的设计250

三、关于去除与灭活病毒验证的说明252

四、病毒清除研究的局限性254

五、病毒清除研究的统计学分析255

六、去除与灭活病毒方法的再验证256

第5节 病毒检测方法及应用256

附1 精制人白细胞干扰素低 pH 法和低温酸乙醇法灭活水泡性口炎病毒效果验证报告259

附2 精制人白细胞干扰素低 pH 法和低温酸乙醇法灭活 SINDBIS 病毒效果验证报告260

一、GLP 的发展历史262

第10章 生物技术药物安全性评价及 GLP 规范262

第1节 前言262

二、GLP 的制定过程263

三、发达国家 GLP 的发展及相互承认协议264

四、中国 GLP 的发展过程264

第2节 GLP 的概要265

一、GLP 试验范围265

二、规范的概要265

三、GLP 制定的目的267

二、生物技术药物的安全性试验指导原则269

第3节 国际药品注册协调组织(生物技术药物安全性实验指导原则)269

一、简介269

第4节 生物技术药物安全性评价方案及试验要求275

一、概要275

二、一般性要求275

三、安全性试验要求275

第11章 生物技术药物的安全性评价278

二、对受试品的要求279

第1节 蛋白和多肽类药物的安全性评价要求及特点279

一、主要研究目的279

三、一般原则280

四、各项试验282

第2节 基因治疗的安全性评价要求及特点287

一、研究目的287

二、临床前研究实验设计的一般问题288

三、动物种属的选择和替代动物的使用288

四、体细胞和基因修饰的细胞治疗289

五、载体直接导入290

六、申报资料尚应涉及的内容293

第12章 生物技术药物的药代动力学研究295

第1节 前言295

一、药代动力学研究的目的和意义295

二、生物技术药物的药代动力学特点295

第2节 生物技术药物药代动力学研究的方法学295

一、放射性核素标记示踪法296

二、免疫分析法297

三、生物检定法298

第3节 实验设计中的基本技术要求298

第4节 研究报告的内容要求299

第5节 生物技术药物评价中毒代动力学的研究方法300

一、概要300

二、毒代动力学研究的目的和主要参数300

三、毒代动力学研究中实验设计的一般原则301

一、什么是委托研究机构305

二、为什么需要委托研究机构305

第13章 国内外生物技术药物注册中委托研究机构的作用305

第1节 委托研究机构的功能305

三、委托研究机构的发展历史306

四、委托研究机构的资源构成307

五、委托研究机构在生物技术药物注册中的作用308

四、制备临床用药309

三、承担部分研究工作309

一、药物临床研究咨询、策划与监督309

二、承担非临床实验309

第2节 委托研究机构的主要服务内容309

五、新药研究方案和申报文件咨询310

六、注册代理310

七、其他310

第3节 ORO 发展趋势和面临的挑战310

一、CRO 的发展趋势310

二、CRO 所面临的挑战311

三、我国 CRO 的发展机遇311

第14章 实验动物质量及动物源性药物外源病毒的检测313

第1节 实验动物的质量控制313

一、实验动物的质量标准313

二、影响实验动物的生物因素及其控制321

三、影响实验动物的环境因素及其控制323

第2节 动物源性药物中外源病毒的检测325

一、实验动物在药物生产中的应用325

二、动物源性药物的安全性329

三、动物源性药物中病毒污染的检测技术330

四、动物源性药物的质量管理334

第15章 生物技术药物质量研究相关仪器设备337

第1节 高效液相色谱仪337

一、色谱柱337

二、检测器339

三、柱温箱342

第2节 电泳及相关设备344

一、毛细管电泳仪344

二、双向凝胶电泳仪347

第3节 氨基酸序列测定仪348

一、N 末端氨基酸序列测定仪348

二、C 末端肽段分馏仪349

第4节 质谱仪350

第5节 聚合酶链反应技术与相关仪器353

第6节 流式细胞仪355

一、紫外-可见差光谱356

第7节 用于蛋白质结构分析的部分仪器356

二、圆二色谱仪357

三、傅里叶红外光谱仪与激光拉曼光谱仪357

下篇359

第16章 基因工程细胞因子类药物361

第1节 白细胞介素361

一、白细胞介素-1361

二、白细胞介素-2365

三、白细胞介素-3371

四、白细胞介素-4374

五、白细胞介素-5380

六、白细胞介素-6385

七、白细胞介素-7389

八、白细胞介素-8393

九、白细胞介素-9397

十、白细胞介素-10400

十一、白细胞介素-11402

十二、白细胞介素-12408

十三、白细胞介素-13411

十四、白细胞介素-14413

十五、白细胞介素-15415

十六、白细胞介素-16420

十七、白细胞介素-17422

十八、白细胞介素-18424

十九、其他白细胞介素426

第2节 干扰素427

一、IFN 的定义与分类427

二、α干扰素428

三、β干扰素433

四、γ干扰素435

第3节 肿瘤坏死因子437

一、肿瘤坏死因子-α437

二、肿瘤坏死因子-β441

第4节 造血生长因子443

一、粒细胞集落刺激因子443

二、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子448

三、巨噬细胞集落刺激因子453

四、干细胞因子456

五、红细胞生成素460

六、血小板生成素464

第5节 促生长因子466

一、表皮生长因子466

二、成纤维细胞生长因子470

三、神经生长因子475

四、肝再生增强因子480

五、血管内皮生长因子483

六、转化生长因子-β486

第4节 其他细胞因子490

一、巨噬细胞炎性蛋白-1α490

二、单核细胞趋化蛋白493

三、白血病抑制因子496

四、抑瘤素 M498

二、溶栓原理及溶栓特异性504

一、基因工程溶栓药物的研究状况504

第1节 概述504

第17章 基因工程溶栓药物504

三、生物来源的溶栓药物505

第2节 各类基因工程溶栓药物507

一、链激酶507

二、组织型纤溶酶原激活剂510

三、瑞替普酶514

四、TNK-tPA516

五、尿激酶原519

六、葡激酶522

七、水蛭素525

第18章 基因工程激素类药物531

第1节 重组人胰岛素及类似物531

一、重组人胰岛素531

二、重组人胰岛素类似物537

第2节 重组人生长激素538

一、生物合成高血糖素542

第3节 生物合成高血糖素及类似肽542

二、生物合成高血糖素类似肽545

第4节 重组鲑鱼降钙素546

第5节 重组人甲状旁腺激素548

第6节 重组人促卵泡刺激素 a549

一、理化性质和结构功能553

二、生物学功能553

第1节 重组激活的人凝血因子Ⅶ553

第19章 基因工程凝血因子类药物553

三、临床应用554

四、质量控制标准554

第2节 重组人凝血因子Ⅶ555

一、生产工艺556

二、理化性质与结构功能556

三、生物学功能557

四、临床应用557

五、质量控制标准558

第3节 重组人凝血因子Ⅸ559

一、生产工艺560

二、理化性质和结构功能560

三、生物学功能561

四、临床应用561

五、质量控制标准562

第20章 肿瘤血管生成抑制剂类药物565

第1节 肿瘤与血管生成565

第2节 血管生成抑制剂对肿瘤的抗血管生成治疗作用566

第3节 血管抑素和内皮抑素568

一、基本结构568

二、抗肿瘤作用569

三、来源和作用机制570

四、临床应用前景571

第4节 血管生成抑制剂类药物的质量控制571

三、生物学功能576

二、结构和理化特性576

一、来源576

第1节 超氧化物歧化酶576

第21章 其他生物技术药物576

四、生物学活性测定577

五、质量标准577

六、临床研究578

七、分子修饰和脂质体研究579

第2节 重组人肿瘤坏死因子受体-Fc 融合蛋白579

一、来源579

二、结构和理化特性579

三、生物学功能580

四、生物学活性测定580

五、质量标准582

六、临床研究583

第3节 人降钙素基因相关肽脂质体583

一、结构和理化特性583

三、生物学活性584

四、质量标准584

二、生物学功能584

五、临床研究586

第4节 骨形成蛋白586

一、BMP 的产生586

二、BMP 基因586

三、分子结构和理化特性587

四、BMP 受体587

五、生物学功能588

六、生物学活性测定589

七、rhBMP2的质量标准590

八、临床应用591

九、BMP 的基因工程药物研究592

第5节 脑利钠肽592

一、BNP 基因592

二、分子结构593

三、生物学活性593

四、生物学活性的测定593

五、rhBNP 的临床研究594

六、rhBNP 的质量标准595

第6节 心钠素596

一、ANP 的产生597

二、分子结构597

三、生物学功能597

四、生物学活性测定598

五、rhANP 的质量标准598

六、临床应用599

第22章 基因治疗药物604

第1节 腺病毒类基因治疗药物606

一、国内外利用腺病毒进行基因治疗药物研究的现状606

二、腺病毒的结构与生物学特性607

三、重组腺病毒载体的产生原理608

四、重组腺病毒产品的生产工艺举例609

五、腺病毒类基因治疗药物的质量控制610

第2节 腺相关病毒类基因治疗药物613

一、国内外利用腺相关病毒进行基因治疗药物研究的现状613

二、腺相关病毒的理化特性和制备613

三、重组腺相关病毒类基因治疗制品的质量控制616

第3节 反义核苷酸类基因治疗药物618

一、反义寡核苷酸的作用机制618

二、反义寡核苷酸的修饰及其用途619

三、国内外反义寡核苷酸药物开发研究的现状619

四、反义寡核苷酸药物的质量控制623

五、小结630

第4节 裸 DNA 类基因治疗药物630

一、VEGF 基因治疗药物的国内外研究现状631

二、VEGF 特性及 VEGF 基因缝线的制作632

三、VEGF 基因缝线的质量控制633

第23章 治疗用抗体638

第1节 绪论638

第2节 治疗用抗体的种类639

一、多克隆抗体639

二、单克隆抗体639

三、嵌合抗体639

第3节 治疗用抗体的研究现状640

四、人源化抗体640

五、修饰抗体640

第4节 治疗用抗体的应用643

一、细菌毒素抗体643

二、病毒抗体644

三、抗排斥反应抗体645

四、其他用途的抗体645

第5节 治疗用抗体的临床前研究645

一、药理、毒理学研究646

二、安全性试验647

第6节 治疗用抗体的质量控制648

一、细胞株的质量控制648

二、鼠源性单克隆抗体的质量控制650

三、重组人源化和嵌合性单克隆抗体的质量控制651

第24章 基因工程病毒疫苗653

第1节 前言653

一、传统疫苗654

第2节 病毒疫苗的分类654

二、现代生物技术疫苗655

第3节 基因工程病毒疫苗的抗原结构657

第4节 基因工程病毒疫苗的现状659

第5节 基因工程病毒疫苗的质量控制663

第6节 新技术在疫苗检定中的应用667

第25章 基因工程细菌疫苗669

第1节 传统细菌疫苗与基因工程细菌疫苗669

一、传统细菌疫苗介绍669

二、基因工程细菌疫苗的优势670

三、基因工程细菌疫苗的生产方法670

第2节 国内外基因工程细菌疫苗的开发研究进展671

一、沙门菌为载体的重组活疫苗671

二、幽门螺杆菌疫苗672

第3节 基因工程细菌疫苗的质量控制要点672

二、抗原性检测673

三、抗体产生试验(免疫力试验)673

一、质粒 DNA 检测673

四、豚鼠角结膜毒力试验674

五、生物学特性674

六、其他674

第4节 研制基因工程细菌疫苗需要考虑的几个问题674

一、致病机制和宿主抗感染免疫机制的研究674

二、抗原的纯化性及其保护性抗原的复杂化674

四、细菌疫苗的安全性和有效性675

五、基因工程技术和传统疫苗研究生产相结合675

三、选择适当的疫苗免疫预防途径675

附1 家兔抗体产生试验676

附2 豚鼠角结膜毒力试验677

第26章 微生态制剂678

第1节 国内外微生态制剂发展现状678

一、概念678

二、分类678

三、国外微生态制剂研制及发展679

四、国内微生态制剂的研制和发展679

二、发酵培养681

一、生产用菌种681

第2节 微生态制剂生产工艺过程及产品的特点681

三、菌粉制备682

四、半成品配制682

五、分包装682

第3节 微生态制剂成品的质量控制要点及意义682

第27章 肿瘤疫苗与肿瘤诊断试剂685

第1节 肿瘤疫苗685

一、肿瘤疫苗的研究现状686

三、肿瘤疫苗的质量控制689

二、肿瘤疫苗的发展趋势689

第2节 肿瘤标志物检测试剂691

一、肿瘤标志物的定义692

二、肿瘤标志物的分类692

三、肿瘤标志物检测在临床上的应用692

四、肿瘤标志物检测试剂的质量控制693

第3节 肿瘤的基因诊断试剂696

一、干细胞工程698

第1节 干细胞产品698

第28章 干细胞工程和体细胞治疗698

二、干细胞研究的进展和现状700

三、干细胞的临床应用前景703

四、干细胞产品的质量控制研究704

第2节 体细胞治疗产品705

一、体细胞治疗产品的管理705

二、体细胞治疗产品的研究现状和质量控制705

第2节 血液代用品的研究开发现状711

一、概述711

第1节 概述711

第29章 血液代用品711

二、血红蛋白的化学修饰与血液代用品712

三、红细胞类代用品715

四、血红蛋白类血液代用品的临床研究进展715

第3节 血红蛋白类血液代用品的特性与制造715

一、结构与特性715

一、血液代用品质量评价与控制的现状716

二、制造716

第4节 血红蛋白类血液代用品的质量评价与控制716

二、产品质量评价与控制的原则717

三、血红蛋白类血液代用品评价与控制的指标与方法718

第30章 生物芯片724

第1节 生物芯片的定义和分类724

一、定义724

二、分类724

第2节 生物芯片技术的基本原理726

一、基本原理(以基因芯片为例)726

二、生物芯片制备流程727

第3节 基因芯片的应用727

一、基因表达检测727

二、寻找新基因728

三、DNA 测序728

四、突变体和多态性的检测729

五、基因诊断730

六、药物(中药)筛选731

第4节 国内外研究进展732

一、基因芯片732

二、蛋白质芯片734

三、芯片实验室735

第5节 医用生物芯片的质控要点735

一、载体的要求735

二、被固定于芯片上生物活性物质的质量要求735

三、芯片制作过程的控制736

四、待检样品处理的控制737

五、样品与芯片结合过程的控制738

六、检测结果的分析和判定738

七、医用生物芯片全过程质量控制740

第6节 当前研究开发中存在的问题742

附录1 rhEndostatin 临床前药代动力学研究报告745

附录2 理化特性一览表762

附录3 缩略语791

附录4 索引801