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绪论1

0．1 自然界的手性属性1

0．2 手性药物1

0．3 手性药理学4

0．4 获取单一异构的手性药物的方法4

0．4．1 通过拆分方法获取单一异构的手性药物4

0．4．2 通过不对称合成方法获取手性药物的方法5

第1章 手性黄皮酰胺的化学与生物学6

1．1 黄皮酰胺的化学研究7

1．1．1 消旋黄皮酰胺的合成7

1．1．2 手性黄皮酰胺及其相关化合物的合成研究8

1．1．3 黄皮酰胺的光活立体异构体的合成16

1．1．4 光活黄皮酰胺的代谢物CM1的合成16

1．1．5 黄皮酰胺的光学拆分分析及其质量研究17

1．1．6 黄皮酰胺的代谢转化研究23

1．2 手性黄皮酰胺的生物学研究27

1．2．1 手性黄皮酰胺药理学研究27

1．2．2 手性黄皮酰胺的药代动力学和酶促动力学研究50

参考文献64

第2章 光活丁基苯酞治疗缺血性脑卒中的作用机制研究68

2．1 引言68

2．2 光活丁基苯酞的研究背景68

2．2．1 概况68

2．2．2 研究背景69

2．2．3 光活丁基苯酞的化学制备研究69

2．2．4 光活丁基苯酞药理作用研究71

参考文献93

第3章 羟甲芬太尼及其衍生物镇痛作用的立体构-效关系研究95

3．1 阿片镇痛药及其受体研究历程95

3．2 评价阿片镇痛药的实验方法102

3．2．1 镇痛试验102

3．2．2 体外生物活性试验103

3．2．3 成瘾性试验104

3．3 羟甲芬太尼及其衍生物镇痛作用的立体构-效关系研究105

3．3．1 羟甲芬太尼四对对映异构体107

3．3．2 对氟羟甲芬太尼四对及对氟-2′-氧-3-甲基芬太尼一对对映异构体111

3．3．3 对氯羟甲芬太尼四对对映异构体113

3．3．4 对硝基羟甲芬太尼、对胺基羟甲芬太尼各四对对映异构体113

3．4 异硫氰基羟甲芬太尼立体构-效关系研究114

3．5 计算机辅助阿片受体-配基相互作用研究118

3．5．1 研究策略119

3．5．2 有关μ-阿片受体(μOR)的研究结果120

3．5．3 有关δ阿片受体(δOR)的研究结果127

参考文献131

第4章 手性药物的合成——外消旋药物的拆分、无效对映体的转化及生物转化合成133

4．1 手性药物的合成133

4．1．1 外消旋体的拆分与无效对映体的转化133

4．1．2 外消旋体药物的拆分与拆分过程中的手性识别现象137

4．2 包结拆分和手性药物的制备145

4．2．1 烷基吡啶亚砜的包结拆分和手性识别研究145

4．2．2 苯并咪唑类抗消化性溃疡手性药物的包结拆分研究147

4．3 手性药物的生物催化合成的研究147

4．3．1 反-Prelog氧化还原酶的发现及手性药物的合成148

4．3．2 微水相羟腈化酶反应体系的发现及光学活性化合物的合成152

4．3．3 生物催化法合成甲砜霉素结构的研究153

参考文献154

第5章 新型手性配体和不对称催化反应155

5．1 绪言155

5．2 新型手性配体的设计和合成157

5．2．1 手性螺环氧膦配体SpirOP的设计和合成158

5．2．2 手性螺环亚磷酸酯配体的设计和合成163

5．2．3 新型氮、氧双齿配体和多齿配体的设计和合成165

5．2．4 手性氮膦-氧膦双齿配体DPAMPP的设计和合成167

5．3 不对称催化反应168

5．3．1 概述168

5．3．2 碳-碳双键的不对称催化加氢反应169

5．3．3 碳-氧双键的不对称催化反应184

5．3．4 碳-氮双键的不对称催化反应187

5．4 评估催化体系和结束语191

参考文献191

第6章 由糖合成手性纯天然化合物和其类似物195

6．1 由糖合成手性纯脂链等天然产物195

6．2 由糖合成手性纯天然产物中的合成设计及方法学196

6．2．1 利用邻二醇的赤式构型和苏式构型的对称性设计手性化合物的合成196

6．2．2 利用单个手性原料合成系列天然产物196

6．2．3 HIO4/乙醚体系一锅法选择性水解氧化断裂端基缩丙酮198

6．2．4 不对称合成高炔丙醇198

6．2．5 利用砷ylide一锅中两次加成制备双烯的方法198

6．3 番荔枝内酯类和鞘氨醇类手性化合物的研究进展198

6．3．1 番荔枝内酯类化合物198

6．3．2 鞘氨醇类207

6．4 唾液酸一类高碳糖的合成208

6．4．1 Hetero-Diels-Alder反应和2-脱氧-DAH与2-脱氧-DRH的合成208

6．4．2 KDO和KDN的合成209

6．4．3 唾液酸和Zanamivir的合成研究210

6．4．4 末端炔的酮酸酯化反应和3-脱氧-2-Ulosonic acid的合成211

6．5 小结212

参考文献212

第7章 用于手性药物合成的不对称方法学研究216

7．1 以发散性合成方式来获得手性药物及中间体216

7．1．1 经由对氨基环氧动力学拆分来发散性合成一系列β-阻断剂216

7．1．2 发散性合成光学活性的α、β-二氨基酸的关键中间体221

7．1．3 发散性合成光学活性的α、β-二氨基膦酸的关键中间体225

7．1．4 氮杂环丙烷开环反应的研究228

7．2 不对称钯催化烯丙基取代反应231

7．2．1 平面手性配体合成及在钯催化烯丙基取代反应中的应用232

7．2．2 钯催化烯丙基烷基化构筑手性季碳中心235

7．2．3 钯催化区域及对映选择性的烯丙基烷基化反应238

7．2．4 钯催化区域及对映选择性的烯丙基胺化反应243

参考文献246

第8章 手性化合物的生物不对称合成249

8．1 引言249

8．2 羟腈酶及其催化的不对称合成反应和应用253

8．2．1 羟腈酶的研究253

8．2．2 HNL的基因家族及其生理意义256

8．2．3 HNL的基因克隆257

8．2．4 重组羟腈酶的纯化263

8．2．5 ClonHNL的理化性质263

8．2．6 光活性羟腈化合物的合成及其在有机合成中的应用269

8．2．7 对映体纯羟腈化合物在有机合成中的应用272

8．3 环氧化酶及手性环氧化物的合成274

8．3．1 环氧化物的生物不对称合成途径274

8．3．2 产酶菌种的筛选275

8．3．3 酶的发酵条件研究275

8．3．4 转化时间对产物合成的影响276

8．4 环氧化物水解酶的研究276

8．4．1 产环氧化物水解酶的微生物筛选278

8．4．2 产酶发酵条件研究278

8．4．3 利用细胞的转化反应281

8．4．4 产物的ee值的测定282

8．5 β-苯基缩水甘油酸甲酯的酶法拆分282

8．5．1 产酶发酵条件研究282

8．5．2 利用细菌ZL-4和细菌ZL-26产生的酯酶Ⅰ和酯酶Ⅱ拆分β-苯基缩水甘油酸甲酯283

8．6 邻羟基胺醇脱氢酶的研究287

8．6．1 产生不同底物和立体选择性的邻羟基胺醇脱氢酶菌种的筛选288

8．6．2 蛛菌P-163的产酶条件研究289

8．6．3 苯乙胺醇脱氢酶的部分纯化290

8．6．4 苯乙醇胺醇脱氢酶酶学性质的初步研究290

8．6．5 蛛菌P-163号菌还原转化的时间进程293

参考文献295

索引301