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基础篇3

第1章 药品生产质量管理工程概论3

引言3

1.1 质量战略3

1.1.1 药品的特殊性4

1.1.2 医药经济，面临世界经济发展的挑战5

1.1.3 新《药品管理法》是药品质量的保护神5

1.2.1 药品监督管理的概念6

1.2 SDA对药品质量的监督管理6

1.2.2 药品监督管理的意义7

1.2.3 药品监督管理体制7

1.3 药品质量管理体系9

1.3.1 范围和分类9

1.3.2 药品非临床研究质量管理规范(GLP)9

1.3.3 药品临床试验质量管理规范(GCP)10

1.3.4 药品经营质量管理规范(GSP)10

1.4.1.1 药品上市前研究的局限性11

1.4 药品评价制度11

1.4.1 药品上市后再评价的重要性11

1.4.1.2 临床不合理用药的严重性12

1.4.2 药品不良反应监测制度12

1.5 药品生产质量管理规范(GMP)13

1.5.1 GMP的法律依据13

1.5.2 GMP的认证14

1.6 药品生产质量管理工程的涵义14

1.6.1 质量管理14

1.6.2 系统工程15

1.6.3 质量管理工程16

1.6.4 药品生产质量管理工程16

1.6.4.1 药品质量内涵的深刻变化16

1.6.4.2 药品生产质量管理工程定义17

参考文献17

2.1.1 质量的定义与概念19

第2章 质量管理概述19

2.1 质量19

2.1.1.1 质量的相对性20

2.1.1.2 质量的广泛性和社会性20

2.1.1.3 质量与符合规格/标准的关系20

2.1.1.4 质量与价格的关系21

2.1.2 质量的形成规律22

2.1.2.1 过程概念22

2.1.2.2 质量螺旋模型与质量环22

2.1.2.3 影响质量的四个方面23

2.2 质量管理24

2.2.1 质量管理的发展历程24

2.2.1.1 质量检验阶段24

2.2.1.2 统计质量管理阶段25

2.2.1.3 全面质量管理阶段26

2.2.2 质量管理的概念与内容26

2.3.1 质量管理方向28

2.3 质量策划28

2.3.2 质量管理战略30

2.3.3 质量管理的组织机构31

2.3.3.1 质量管理活动31

2.3.3.2 质量管理职能32

2.3.3.3 合理的工作岗位33

2.3.3.4 权利与责任33

2.3.3.5 层次关系与交流方式34

2.3.3.6 协调内外关系36

2.4 质量管理的培训37

2.4.1 合理的教育培训计划37

2.4.1.1 确定学习者37

2.4.1.2 确定培训内容37

2.4.1.3 确定培训资源41

2.4.2.1 组织内培训的特点及方法43

2.4.2 适当的教育培训方法43

2.4.2.2 学习方式44

2.4.2.3 培训技巧与培训工具44

2.4.3 准确的评估与文档管理44

2.4.3.1 培训的评估44

2.4.3.2 培训的文档管理45

2.5 质量控制45

2.5.1 质量控制的定义与概念45

2.5.2 质量标准及其法律地位46

2.5.2.1 质量标准及其制定前提46

2.5.2.2 质量标准的制定及其意义47

2.5.2.3 产品质量标准的法律地位48

2.5.3 药品生产的技术质量标准49

2.5.3.1 原材料标准49

2.5.3.2 包装材料标准49

2.5.3.3 水的标准50

2.5.3.4 产品标准51

2.5.4 几个质量控制的新技术51

2.5.4.1 近红外光谱法51

2.5.4.2 光阻挡型液体微粒计数仪53

2.5.4.3 激光散射颗粒分析仪55

2.6 质量保证与质量体系56

2.6.1 质量保证的定义与概念56

2.6.2 质量体系的概念与种类57

2.6.3 质量体系的内容58

2.6.4 质量体系的特点59

2.7 质量改进59

2.7.1 质量改进的定义与概念59

2.7.2 质量改进的管理60

2.7.3 质量改进的方法及工具61

2.8.1 质量经济概念62

2.8.1.1 质量的经济性62

2.8 质量经济62

2.8.1.2 质量经济概念63

2.8.2 质量经济引入的意义64

2.8.3 运用质量经济概念进行质量改进的组织与程序65

2.8.4 质量成本的数据收集与分析66

2.8.4.1 数据收集66

2.8.4.2 数据分析66

2.8.5 质量改进计划的制备、批准与执行68

2.8.5.2 质量改进计划69

2.8.5.1 质量成本报告69

2.8.5.3 质量改进行动方案70

参考文献70

第3章 质量管理方法71

3.1 数据的统计处理71

3.1.1 测量误差与数据处理71

3.2.1 抽样方案设计与选择76

3.2 抽样检验76

3.1.3 法定计量单位76

3.1.2 校正76

3.2.2 OC曲线77

3.2.3 批量78

3.2.4 可接受质量水平探讨(AQL值)78

3.3 过程控制79

3.3.1 过程控制图79

3.3.2 控制图的观察分析80

3.3.3 记数值过程控制P图81

3.3.4 计量值过程X-R控制图81

3.3.5 过程能力指数83

3.4 质量诊断85

3.4.1 数据收集86

3.4.2 直方图87

3.4.3 散点图89

3.4.4 检查表89

3.5 质量改进91

3.4.5 因果图91

3.5.1 PDCA循环92

3.5.2 森口体系--防故障设计93

3.5.3 田口方法93

3.5.4 80/20法则(帕累托分析)95

参考文献96

4.1 概述96

第4章 ISO系列标准97

4.1.1 国际标准化组织与国际标准97

4.1.2 质量认证制度99

4.1.3 中国的质量认证制度102

4.1.3.1 概况102

4.1.3.2 基本结构的四个层次103

4.2 ISO 9000族标准与质量认证105

4.2.1.1 未来ISO 9000族标准的结构变化106

4.2.1 2000版ISO 9000族标准的变化与特点106

4.2.1.2 未来ISO 9000族标准的基本特点107

4.2.2 管理体系--基本原理和术语108

4.2.2.1 八项质量原则108

4.2.2.2 质量管理体系原理111

4.2.2.3 术语概念图118

4.2.3 ISO 9000∶2000《质量管理体系--要求》118

4.2.3.1 标准的总体变化119

4.2.3.2 标准与理解要点125

4.2.4 ISO/DIS 9004∶2000《质量管理体系--业绩改进指南》标准概述156

4.2.4.1 ISO/DIS 9004∶2000与ISO 9000∶2000标准的关系156

4.2.4.2 ISO/DIS 9004∶2000标准中的重点问题156

4.3 ISO 14000系列标准与环境管理体系认证161

4.3.1 标准产生的背景及特点161

4.3.1.1 标准的产生背景161

4.3.1.2 标准的特点161

4.3.2 环境管理体系的要求162

4.3.1.3 标准的构成162

4.3.3 环境管理体系审核的标准与理解要点163

4.3.4 环保法规与污染治理171

4.3.4.1 环境保护法规171

4.3.4.2 污染治理171

参考文献173

第5章 MRPⅡ简介174

5.1 MRPⅡ概述174

5.1.1 MRPⅡ发展的四个阶段174

5.1.2 MRPⅡ的发展前景177

5.2 MRPⅡ基本原理178

5.2.1 计划管理179

5.2.1.1 经营规划179

5.2.1.2 销售与动作规划179

5.2.1.3 主生产计划180

5.2.1.4 物料需求计划180

5.2.1.5 生产作业管理和采购管理181

5.2.2 物料管理182

5.3 MRPⅡ中的成本管理184

参考文献185

运作篇189

第6章 GMP实施与发展189

6.1 GMP发展进程189

6.1.1 GMP产生的历史背景189

6.1.2 国际上GMP的发展进程190

6.1.2.1 GMP验证技术的产生与发展190

6.1.2.2 WHO的GMP简介191

6.1.2.3 美国GMP技术法规体系简介191

6.1.2.4 欧共体GMP简介192

6.1.2.5 日本GMP简介192

6.1.2.6 国际上其他一些国家或地区的GMP简介193

6.1.3 中国GMP的发展进程193

6.1.3.1 中国GMP的发展史193

6.1.3.2 中国实施GMP的现状194

6.2.1 各国GMP的共同特点195

6.2.2 国际GMP的推行与发展195

6.2 国际上推行与发展GMP的趋势195

6.2.3 GMP是动态化发展的科学技术196

6.2.4 GMP理论与技术的创新的197

6.3 实施GMP的目的和意义197

6.4 中国GMP实施与认证的发展战略200

6.4.1 GMP认证的概念200

6.4.3 推行GMP及认证的有关政策202

参考文献202

第7章 GMP对厂房、设施和设备的要求203

7.1 厂房设计和施工203

7.1.1 药品生产企业厂房设计和要求203

7.1.1.1 厂房设计的原则和依据204

7.1.1.2 厂房设计的内容206

6.4.2 认证机构、时限、程序210

7.1.1.3 厂址选择和总体规划211

7.1.2 特殊房间的设计要求217

7.1.2.1 实验动物房的设计要求217

7.1.2.2 称量室的设计要求219

7.1.2.3 QC实验室的设计要求220

7.1.2.4 取样间的设计要求222

7.1.3 废弃物的处理223

7.1.4 厂房施工225

7.1.4.1 建设项目的概念225

7.1.4.2 基本建设的程序226

7.1.5 建设项目管理229

7.1.5.1 建设项目的招标230

7.1.5.2 建设项目的施工管理237

7.1.5.3 建设项目的竣工验收241

7.2.2.1 给水243

7.2.2 给水排水243

7.2.1 药品生产企业公用工程的主要内容243

7.2 公用工程243

7.2.2.2 排水245

7.2.3 纯化水、注射用水及纯蒸汽246

7.2.3.1 工艺用水处理的对象247

7.2.3.2 水的净化技术248

7.2.4 电气设施249

7.2.5 工业气体251

7.2.6 蒸汽253

7.2.7 供热、通风和空气调节(HVAC)255

7.2.7.1 通风与除尘256

7.2.7.2 空气调节258

7.3 药品生产环境261

7.3.1 空气洁净技术在药品生产中的运用261

7.3.1.1 空调净化系统的空气处理措施264

7.3.1.2 空调净化系统的基本形式及系统划分269

7.3.1.3 空气洁净技术的具体应用272

7.3.1.4 洁净室的施工和验收274

7.3.2 人员、物料和洁净室的净化消毒设施277

7.3.2.1 人员和物料的净化路线277

7.3.2.2 传递窗和空气锁(air-lock)278

7.3.2.3 洁净室消毒措施281

7.4 生产设备283

7.4.1 净化、清洗和灭菌的要求283

7.4.2 材质、外观和安全的要求283

7.4.3 结构设计要求284

7.4.4 在线监测、控制和验证的要求285

7.4.5 对公用工程的要求285

参考文献287

第8章 生产管理288

8.1 物料管理288

8.1.1 生产计划的制订288

8.1.1.1 年度生产计划制订的依据289

8.1.2 物料的购买与库存290

8.1.2.1 物料的订货和采购290

8.1.1.3 周生产作业计划的实施290

8.1.1.2 月生产作业计划的调整290

8.1.2.2 库存控制294

8.2 生产设备的管理295

8.2.1 设备的开车准备和规格调换296

8.2.2 设备的保养和修理297

8.2.2.1 设备的预防性和维修297

8.2.2.2 设备的改造和更新298

8.2.3 全员生产维修300

8.2.3.1 预防维修和生产维修301

8.2.3.2 全员生产维修物内涵及实施301

8.3 生产作业管理302

8.3.1 生产作业的组织302

8.3.1.1 生产作业流程303

8.3.1.2 生产过程管理303

8.3.2 人员的安排305

8.4 工业工程与生产效率306

8.4.1 工业工程与生产效率的关系306

8.4.1.1 工业工程的发展307

8.4.1.2 工业工程的工作内容307

8.4.1.3 工业工程提高生产率308

8.4.2 提高生产效率和降低生产成本的途径309

8.4.2.1 工业工程活动的组织309

8.4.2.2 工业工程活动方法309

8.5 现代管理方法介绍311

8.5.1 准时生产方式311

8.5.1.1 准时生产的内涵311

8.5.1.2 JIT方式与降低成本312

8.5.2 企业后勤(服务、维修、物流等)的社会化与控制313

8.5.2.1 企业后勤的内容313

8.5.2.2 后勤的社会化与控制314

8.5.3.1 制造资源计划MRPⅡ的计算机系统316

8.5.3 计算机生产管理316

8.5.3.2 计算机物料控制系统319

参考文献320

第9章 质量管理321

9.1 领导的作用321

9.1.1 领导的责任感322

9.1.2 领导艺术322

9.1.3 必要的激励政策323

9.2 制备GMP文件体系的组织与策划325

9.2.1 组织325

9.2.1.1 确定组织成员325

9.2.1.2 统一认识325

9.2.1.3 制备GMP文件的程序325

9.2.2 策划326

9.2.2.1 选择因素，确定范围326

9.2.2.2 GMP文件体系构架与内容326

9.2.2.3 编写的内容与依据327

9.2.2.4 编写原则328

9.3 质量体系概述(质量手册)328

9.3.1 组织概况328

9.3.2 组织的质量方针与目标328

9.3.3 组织机构及职责330

9.3.3.1 组织机构图330

9.3.3.2 职能330

9.3.3.3 生产、质量管理人员构成332

9.3.4 概述文件体系构架及主要文件目录332

9.4 技术文件333

9.4.1 原料药工艺规程333

9.4.1.1 工艺专论/规程333

9.4.1.2 批生产操作指导书334

9.4.1.3 生产前/后操作指导书334

9.5.1 管理文件的作用337

9.5.2 管理文件的起草、修改、批准与发布337

9.4.2 制剂工艺规程337

9.5 管理文件337

9.5.2.1 文件制备的程序342

9.5.2.2 文件的系统编号342

9.5.2.3 文件格式345

9.5.2.4 文件发布与收回管理345

9.5.2.5 记录表格345

9.5.3 管理文件的内容347

9.5.3.1 工厂综合性管理系统的规程349

9.5.3.2 质量管理系统文件351

9.5.3.3 物资管理系统文件352

9.5.3.4 工程管理系统文件352

9.5.4 记录文件354

9.6 质量体系的审核355

9.6.1 质量体系的审核定义与概念355

9.6.4 质量审核员及审核组长357

9.6.2 质量体系的审核的形式357

9.6.3 质量体系的审核的作用与目的357

9.6.5 质量审核的程序358

9.7 质量改进359

参考文献359

第10章 验证360

10.1 概述360

10.1.1 术语360

10.1.2 验证的内涵362

10.1.3 企业实施验证的原则要求363

10.2 验证的分类及适用条件364

10.2.1 前验证364

10.2.2 同步验证365

10.2.3 回顾性验证365

10.3.1 验证职能机构及职能366

10.2.4.3 定期再验证366

10.3 验证的组织与实施366

10.2.4.2 改变性再验证366

10.2.4.1 强制性再验证/检定366

10.2.4 再验证366

10.3.2 前验证的一般步骤及要点368

10.3.2.1 设计确认368

10.3.2.2 安装确认368

10.3.2.3 运行确认370

10.3.2.4 性能确认370

10.3.2.5 工艺及产品验证371

10.3.3 回顾性验证372

10.3.4 验证合格标准的确定372

10.4 验证文件374

10.4.1 验证文件的标识374

10.4.2 文件的审核批准375

10.4.3 验证总计划376

10.4.7 验证报告及小结377

10.4.6 验证原始记录377

10.4.5 验证方案377

10.4.4 验证计划377

10.4.8 验证总结报告378

10.4.9 回顾性验证文件378

10.5 验证专题及范例379

10.5.1 清洁验证379

10.5.1.1 清洁方法的选定379

10.5.1.2 清洁验证的合格标准382

10.5.1.3 取样与检验方法学386

10.5.1.4 清洁方法的优化及验证文件388

10.5.2 无菌灌装试验391

10.5.3 隧道干热灭菌器的验证392

10.5.3.1 系统概述392

10.5.3.2 验证范围393

10.5.3.3 验证合格标准393

10.5.3.4 验证小组及验证方案394

10.5.3.5 仪表校准394

10.5.3.6 验证方案要点394

10.5.3.11 讨论395

10.5.3.10 验证文件清单395

10.5.3.7 验证结果395

10.5.3.9 验证报告395

10.5.3.8 漏项及偏差说明395

参考文献396

第11章 制药用水系统397

11.1 制药工艺用水的分类与选择397

11.1.1 工艺用水分类397

11.1.1.1 纯化水398

11.1.1.2 注射用水398

11.1.2 纯化水与注射用水的要求与区别399

11.2 水处理方法401

11.2.1 纯化水的制备401

11.2.1.1 离子交换401

11.2.1.2 电法去离子(EDI)401

11.2.1.3 电渗析(ED)401

11.2.1.4 反渗透(RO)401

11.2.1.5 超滤(UF)404

11.2.1.6 过滤405

11.2.1.7 活性炭过滤405

11.2.1.8 化学添加剂405

11.2.1.9 软化剂406

11.2.1.10 有机物去除装置406

11.2.2 注射用水的制备407

11.2.2.1 蒸馏法制备注射用水407

11.2.2.2 反渗透法制备注射用水407

11.2.2.3 超滤法制备注射用水407

11.3 水系统处理单元的综合选择408

11.3.1 典型纯化水系统配置单元简介408

11.3.2 典型注射用水系统配置单元简介411

11.4 制药用水的贮存与分配系统413

11.4.1 水系统附属设备413

11.4.1.1 贮罐413

11.4.1.2 水泵414

11.4.1.3 蒸馏水机与配水系统热交换器415

11.4.1.4 阀门416

11.4.1.5 管道417

11.4.2 配水系统418

11.4.2.1 配水系统设计418

11.4.2.2 水系统组件材质的选择及处理421

11.4.3 水系统的消毒灭菌422

11.4.3.1 消毒方式423

11.4.4 水系统 内微生物控制424

11.4.3.2 消毒灭菌过程应注意的有关内容424

11.4.4.1 微生物污染的来源425

11.4.4.2 外源性污染425

11.4.4.3 内源性污染425

11.4.4.4 细菌性热原污染425

11.4.4.5 微生物的鉴别427

11.5 制药用纯蒸汽429

11.6 水系统的运行与维护431

11.6.2 维护保养的标准操作程序432

11.6.1 预防性维护保养432

参考文献433

第12章 过滤与灭菌系统434

12.1 过滤434

12.1.1 过滤机理434

12.1.1.1 截留捕获434

12.1.1.2 错流捕获434

12.1.2 过滤器的分类与选择435

12.1.3 除菌过滤器437

12.1.3.1 除菌过滤器的定义及选择437

12.1.3.2 除菌过滤器对药品溶液的相容性438

12.1.3.3 除菌过滤器截获微生物的能力438

12.1.4 超滤439

12.1.4.1 超滤膜的特性439

12.1.4.2 超滤在制药工艺中的应用439

12.1.5.1 反渗透法440

12.1.5 过滤除热原440

12.1.5.2 微孔滤膜441

12.1.5.3 超滤法441

12.1.5.4 吸咐法除热源441

12.1.6 过滤系统的综合设计442

12.1.6.1 过滤工艺的组合设计442

12.1.6.2 过滤器的完整性测试443

12.2 灭菌系统445

12.2.1 湿热灭菌446

12.2.1.1 湿热灭菌原理446

12.2.1.2 湿热灭菌设备447

12.2.1.3 灭菌条件447

12.2.1.4 影响湿热灭菌的因素448

12.2.1.5 评价方法449

12.2.2 干热灭菌449

12.2.2.1 干热灭菌原理449

12.2.2.2 干热灭菌设备450

12.2.3 过滤法除菌452

12.2.4 环氧乙烷灭菌453

12.2.4.1 环氧乙烷的特性与灭菌原理454

12.2.4.2 环氧乙烷灭菌的相关条件及工艺参数454

12.2.4.3 环氧乙烷应注意的问题457

12.2.4.4 环氧乙烷有效含量的测定457

12.2.5 气化双氧水灭菌459

12.2.5.1 干燥及温度均衡459

12.2.5.2 泄漏测试460

12.2.5.3 消毒460

12.2.5.4 空气置换460

12.2.5.5 灭菌效果试验460

12.2.5.6 灭菌宣传品和被灭菌物的设计制造要求460

12.2.5.7 气体分布和渗透460

12.2.7 辐射灭菌461

12.2.6 臭氧灭菌461

12.2.5.9 气化双氧水灭菌的缺点461

12.2.5.8 气体双氧水灭菌验证461

12.2.7.1 辐射灭菌的相容性462

12.2.7.2 辐射剂量的确定462

12.2.8 紫外线杀菌463

参考文献463

第13章 无菌药品生产的一些特殊要求464

13.1 无菌药品与无菌制造的特殊性464

13.2 无菌检查的局限性465

13.3 无菌药品制造对生产条件的特殊要求466

13.3.1 无菌制造系统中工艺平面布置应遵循的原则466

13.3.2 无菌制造对工房装修及材料的要求469

13.3.3 无菌制造对生产设备的特殊要求469

13.3.4 无菌制造对工艺用水的要求469

13.3.5 无菌制造对空调净化的要求470

13.3.7 无菌制造对环境卫生的要求471

13.3.6 无菌制造对工业气体的要求471

13.3.8 无菌制造对人员的要求472

13.3.9 无菌制造系统的综合性要求473

13.3.10 无菌制造工艺的完整性验证474

13.3.11 灭菌工艺的可靠性475

13.3.12 综合性培养基模拟分装试验475

13.3.13 综合性培养基模拟分装试验实例476

参考文献478

药品生产质量管理规范(1998年修订)479

附录一479

附录二487

药品生产质量管理规范(1998年修订)附录487

附录三496

中华人民共和国国家标准496

医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法GB/T 16292-1996497

医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法GB/T 16293-1996502

医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法GB/T 16294-1996510