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第一部分 血液病分子诊断技术与应用3

第一章 标本采集、处理、运送与保存3

第一节 标本采集3

一、标本采集与相关要求3

二、标本的稳定化处理3

三、各类标本的具体要求4

第二节 标本处理6

一、细胞富集和选取6

二、核酸的提取和纯化7

三、纯化核酸的质量和数量评估10

第三节 标本的送检与保存11

一、标本送检11

二、保存DNA的稳定性11

三、保存RNA的稳定性11

四、长期保存的其他注意事项11

第二章 荧光原位杂交技术13

第一节 概述13

一、历史13

二、特点14

三、基本原理与iFISH14

四、适应证15

五、血液病中常用的FISH探针类型与检测技术15

六、FISH的优缺点17

第二节 髓系肿瘤诊断、治疗监测和预后评判中的FISH标记17

一、骨髓增殖性肿瘤17

二、骨髓增生异常综合征20

三、急性髓细胞白血病21

第三节 淋系肿瘤诊断、治疗监测和预后评判中的FISH标记22

一、B原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤22

二、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤24

三、T原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤25

四、浆细胞骨髓瘤26

五、非霍奇金淋巴瘤26

第三章 聚合酶链反应技术28

第一节 概述28

一、基本原理28

二、方法学改良与发展29

第二节 造血和淋巴组织肿瘤分子异常与PCR检测31

一、PCR在造血和淋巴组织肿瘤分子诊断中的使用实例31

二、造血和淋巴组织肿瘤分子诊断中FISH与基于PCR技术的关系32

第三节 扩增后技术33

一、毛细管电泳34

二、质谱法34

三、单链构象多态性分析34

四、限制性片段长度多态性分析35

第四节 PCR分析的现代方法35

一、实时PCR36

二、杂交探针和水解探针36

第五节 PCR技术在诊断实验室的开展和实施37

一、PCR技术与临床需求的平衡37

二、血液学与其他学科在PCR平台上的通用情况37

三、其他因素37

第四章 生物芯片技术38

第一节 概述38

一、生物组学39

二、生物芯片在血液病检验中的作用40

第二节 基因表达谱40

一、方法40

二、样品制备42

三、数据分析：类的发现44

四、结果解读：分类的预测47

第三节 基因表达谱在血液病理诊断中的临床应用49

一、血液病理诊断中的基因表达分析49

二、将微阵列分析转换成单个或少量分析物分析51

第四节 阵列比较基因组杂交51

第五节 甲基化微阵列53

第六节 蛋白质组学方法55

一、方法55

二、标本准备56

三、数据分析57

四、在血液病中的应用57

第五章 DNA测序技术59

第一节 测序原理和方法59

一、第一代测序技术60

二、第二代测序技术62

三、第三代测序技术64

第二节 测序策略65

一、一般测定方案考虑的几个方面65

二、确证性测序策略66

三、未知DNA序列的测定策略66

第六章 其他技术67

第一节 印迹技术67

一、DNA印迹技术67

二、RNA印迹技术68

三、斑点印迹68

第二节 侵入者分析69

第三节 变性高效液相色谱70

第四节 生物传感器70

第二部分 遗传性血液病分子异常与诊断75

第七章 先天性骨髓衰竭综合征分子异常与诊断75

第一节 概述75

第二节 多系血细胞减少的先天性骨髓衰竭综合征78

一、范可尼贫血78

二、先天性角化不良81

三、舒-戴二氏综合征87

四、软骨毛发发育不全87

五、皮尔逊综合征88

第三节 贫血为主的先天性骨髓衰竭综合征89

一、戴-布二氏贫血89

二、遗传性铁粒幼细胞贫血91

三、先天性异常红细胞生成性贫血92

第四节 中性粒细胞减少为主的先天性骨髓衰竭综合征94

一、严重先天性中性粒细胞减少症94

二、周期性中性粒细胞减少症95

三、巴氏综合征96

第五节 血小板减少为主的先天性骨髓衰竭综合征96

一、先天性无巨核细胞血小板减少症96

二、血小板减少-桡骨缺失综合征96

第八章 遗传性红细胞疾病分子异常与诊断98

第一节 血红蛋白疾病分子异常与诊断98

一、血红蛋白病98

二、分子学诊断102

第二节 遗传性红细胞膜缺陷病分子异常与诊断107

一、遗传性球形红细胞增多症108

二、遗传性椭圆形红细胞增多症109

三、一价阳离子渗漏过膜的遗传性红细胞膜病109

四、其他红细胞膜缺陷病112

第三节 遗传性红细胞酶缺陷病分子异常与诊断112

一、谷胱甘肽代谢酶缺陷病112

二、糖酵解酶缺陷病114

三、其他溶血性相关酶病115

第九章 遗传性白细胞疾病分子异常与诊断117

第一节 原发性免疫缺陷病117

一、联合免疫缺陷病117

二、伴综合征特征的联合免疫缺陷病125

三、以抗体为主的免疫缺陷病128

四、免疫失调疾病131

五、先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷病135

六、固有免疫缺陷病142

七、自身炎症性疾病144

八、补体缺陷病146

第二节 溶酶体贮积病148

一、溶酶体贮积病类型149

二、与血液学相关的疾病151

第十章 遗传性血小板功能性疾病分子异常与诊断152

第一节 血小板黏附蛋白受体缺陷病152

一、GP I b-Ⅸ-Ⅴ复合体异常153

二、整合素αⅡbβ3异常154

三、整合素α2β1缺陷155

四、GP Ⅵ异常155

第二节 血小板可溶性激动剂受体缺陷156

一、血小板P2嘌呤类受体异常156

二、血小板血栓烷A2受体缺陷156

三、α2肾上腺素能受体缺陷157

第三节 血小板颗粒缺陷157

一、α颗粒缺陷157

二、δ颗粒缺陷157

三、α和δ颗粒缺陷158

第四节 信号转导通路缺陷158

一、胞质磷脂酶A2α缺陷158

二、环氧化酶缺陷（阿司匹林样缺陷）158

三、血栓烷合成酶缺陷158

四、GTP结合蛋白异常158

五、磷脂酶C活化缺陷159

六、转录因子异常159

第五节 促凝磷脂缺陷159

第六节 初级分泌缺陷160

第十一章 遗传性凝血系统疾病分子异常与诊断161

第一节 血友病161

一、血友病A161

二、血友病B163

第二节 血管性血友病164

一、血管性血友病因子164

二、血管性血友病的分型165

三、血管性血友病的分子诊断166

第三节 遗传性易栓症166

一、易栓症类型与遗传性缺陷筛查166

二、抗凝蛋白缺陷167

三、凝血因子缺陷168

四、纤溶与抗纤溶因子缺陷170

五、高同型半胱氨酸血症170

第四节 其他凝血因子缺陷病171

一、遗传性凝血酶原缺乏症172

二、遗传性凝血因子Ⅴ缺乏症173

三、遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症173

四、遗传性凝血因子Ⅹ缺乏症174

五、遗传性凝血因子Ⅺ缺乏症174

六、遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏症175

七、纤维蛋白原缺乏症175

八、华法林治疗相关SNPs/突变177

第三部分 血液肿瘤分子异常与诊断181

第十二章 WHO分类相关基因异常与分子检测181

第一节 诊断检查概要181

第二节 骨髓增殖性肿瘤分子异常与检测183

一、BCR-ABL融合基因183

二、JAK2突变186

三、MPL和CALR突变188

四、PDGFRA、 PDGFRB或FGFR1重排188

五、KIT突变189

第三节 骨髓增生异常综合征分子异常与检测190

第四节 急性髓细胞白血病分子异常与检测191

一、重现性AML遗传学异常分子192

二、AML预后相关的其他突变192

三、系列未明急性白血病分子诊断193

第五节 急性淋巴细胞白血病分子异常与检测194

一、B系ALL194

二、T系ALL195

第六节 成熟B细胞白血病分子异常与检测195

一、慢性淋巴细胞白血病195

二、B幼淋巴细胞白血病196

三、多毛细胞白血病197

第七节 成熟（或外周）T细胞和NK细胞白血病分子异常与检测197

一、T大颗粒淋巴细胞白血病197

二、T幼淋巴细胞白血病197

三、侵袭性NK细胞白血病与慢性NK细胞淋巴增殖性疾病198

第八节 淋巴瘤分子异常与检测198

一、FISH检查198

二、分子遗传学检查199

第九节 浆细胞骨髓瘤分子异常与检测199

一、FISH200

二、基因组技术201

第十三章 免疫球蛋白和T细胞受体基因重排分析202

第一节 Ig和TCR基因重排过程202

一、Ig分子及其编码基因202

二、TCR分子及其编码基因203

三、基因重排过程：V- （D） -J耦合204

四、Ig或TCR分子的组库204

五、二次Ig或TCR基因重排206

六、重排Ig基因中的体细胞高频突变206

七、淋巴细胞分化过程中Ig或TCR基因的重排和表达207

第二节 Ig和TCR重排用于淋系肿瘤克隆性诊断207

一、Ig或TCR基因重排的PCR扩增208

二、Ig或TCR的PCR扩增产物分析208

三、基于PCR的克隆性检测标准化210

四、PCR克隆性检测的不足211

五、克隆性检验中的对照物212

六、互补式解释检测结果的模型212

七、PCR克隆性检测的应用213

第三节 通过VH体细胞高频突变分析评估淋系肿瘤预后213

一、评估SHM状态的技术213

二、评估SHM状态的意义214

第四节 涉及Ig或TCR基因染色体易位的鉴定214

第五节 以Ig或TCR基因重排为PCR靶目标检测MRD215

一、连接区作为PCR靶目标的MRD检测216

二、连接区PCR分析的灵敏度216

三、实时定量PCR分析Ig或TCR基因重排连接区检测MRD水平216

四、急性淋巴细胞白血病中连接区MRD-PCR分析217

五、Ig和TCR基因重排的寡克隆及克隆演变218

六、成熟（或外周）B细胞肿瘤中PCR分析Ig基因218

七、成熟（或外周）T细胞肿瘤中PCR分析TCR基因219

第十四章 治疗监测中的分子检测220

第一节 慢性粒细胞白血病治疗中的监测220

一、BCR-ABL转录本水平监测220

二、BCR-ABL突变检测222

第二节 急性髓细胞白血病微小残留病检测225

一、MRD水平与预后的关系225

二、PCR检测目标226

三、目标定量226

四、RQ-PCR质量控制和标准化226

五、PCR-MRD检测的样本材料226

六、融合基因定量227

七、作为MRD目标的基因突变227

八、过度表达基因228

九、复发时标记的稳定性228

十、RQ-PCR的预后影响228

十一、基于PCR评分危险分层229

十二、复发预测229

十三、多参数流式细胞仪与RQ-PCR比较230

第四部分 血细胞分子生物学与临床相关性233

第十五章 红细胞分子生物学233

第一节 红细胞生成233

一、红细胞生成的三个阶段233

二、红细胞生成的调节235

第二节 红细胞结构238

一、膜脂质238

二、膜蛋白240

三、骨架蛋白241

四、膜的组装242

五、细胞变形性和膜稳定性242

第三节 红细胞血型抗原243

一、ABO血型246

二、Rh血型246

三、其他血型系统247

第四节 红细胞代谢248

一、糖代谢248

二、血红素合成249

三、铁代谢251

四、维生素B12和叶酸代谢254

五、红细胞破坏259

第五节 血红蛋白与气体交换262

一、珠蛋白的合成263

二、血红蛋白的结构与功能263

第六节 临床相关性266

一、贫血266

二、获得性血红蛋白改变268

三、红细胞增多症268

四、高胆红素血症269

五、卟啉病270

六、遗传性血色病270

七、其他铁负荷271

第十六章 中性粒细胞分子生物学273

第一节 中性粒细胞生成与释放273

一、中性粒细胞生成273

二、中性粒细胞释放275

第二节 中性粒细胞表面受体276

第三节 中性粒细胞胞质颗粒277

一、胞质颗粒的产生和类别278

二、胞质颗粒的髓过氧化物酶特性279

三、胞质颗粒和分泌囊泡279

第四节 中性粒细胞功能280

一、细胞滚动与选择素280

二、细胞牢固黏附281

三、细胞跨内皮迁移282

四、细胞外陷阱284

五、细胞杀菌系统284

第五节 临床相关性286

一、数量异常286

二、细胞功能缺陷290

第十七章 嗜酸性粒细胞分子生物学291

第一节 嗜酸性粒细胞的生成与迁移291

一、细胞生成291

二、细胞迁移292

第二节 嗜酸性粒细胞的结构293

一、胞质颗粒293

二、细胞膜受体294

三、相关细胞因子、趋化因子和生长因子295

第三节 嗜酸性粒细胞的功能296

一、脱颗粒296

二、膜源介质释放299

三、杀灭寄生虫作用300

四、免疫调节作用300

第四节 临床相关性301

一、反应性嗜酸性粒细胞增多301

二、高嗜酸性粒细胞综合征和嗜酸性粒细胞白血病301

三、伴嗜酸性粒细胞增多和PDGFRA、 PDGFRB或FGFR1异常的髓系或淋系肿瘤302

第十八章 嗜碱性粒细胞与肥大细胞分子生物学304

第一节 细胞起源与发育304

一、细胞分化304

二、细胞发育与迁移305

第二节 细胞结构305

一、细胞表型和激活305

二、胞质颗粒与介质及介质释放和复原306

第三节 细胞功能308

一、嗜碱性粒细胞活化308

二、嗜碱性粒细胞对适应性免疫的指导309

三、肥大细胞的生理功能310

四、嗜碱性粒细胞与肥大细胞的其他功能312

第四节 临床相关性312

一、嗜碱性粒细胞312

二、肥大细胞314

第十九章 单核巨噬细胞和树突状细胞分子生物学316

第一节 细胞起源与发育316

第二节 巨噬细胞受体317

一、Fc受体318

二、补体受体318

三、甘露糖受体318

四、清道夫受体319

五、Toll样受体319

六、细胞因子受体319

七、趋化性细胞因子受体319

八、组织因子319

九、黏附受体320

第三节 巨噬细胞功能320

一、吞噬作用和抗原递呈320

二、细胞骨架和吞噬作用320

三、毒效应321

四、分泌功能322

五、慢性炎症中的巨噬细胞作用322

六、特殊部位的巨噬细胞作用322

第四节 树突状细胞324

一、树突状细胞发生学324

二、树突状细胞功能324

三、树突状细胞类型326

第五节 临床相关性327

一、朗格汉斯细胞组织细胞增生症328

二、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症328

三、树突状细胞在疾病中的作用329

四、HIV与树突状细胞330

五、树突状细胞疫苗330

第二十章 B淋巴细胞分子生物学331

第一节 B细胞的起源与发育331

一、B细胞发育的转录调节331

二、骨髓中B细胞不依赖抗原分化331

三、外周淋巴器官中B细胞依赖抗原分化和归巢333

第二节 B细胞受体和辅助受体以及B细胞活化335

一、B细胞受体复合体336

二、BCR在B细胞活化中的作用337

三、辅助受体及其在B细胞活化中的作用337

四、三种不同抗原活化B细胞的方式338

第三节 淋巴组织与生发中心反应338

一、淋巴组织与B细胞适宜区域定位339

二、生发中心反应339

三、白介素的作用341

第四节 浆细胞和B细胞亚群341

一、浆细胞341

二、B细胞亚群341

第五节 临床相关性342

一、急性B原始淋巴细胞白血病343

二、外周（或成熟） B细胞肿瘤346

第二十一章 T淋巴细胞分子生物学350

第一节 T细胞起源与分化350

一、胸腺结构与T细胞发育350

二、T细胞胸腺内分化352

第二节 T细胞归巢外周淋巴组织及其他组织355

一、向外周淋巴器官归巢355

二、向非淋巴组织的归巢357

三、淋巴细胞归巢过程中活化黏附作用的分子357

第三节 外周T淋巴细胞357

一、γ/δ-T细胞358

二、αβ-T细胞358

三、细胞毒T细胞杀伤靶细胞359

四、NK-T细胞360

第四节 TCR的结构与功能360

一、αβ TCR360

二、γδ TCR363

第五节 T细胞的激活363

第六节 临床相关性364

一、T原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤365

二、外周（或成熟）T细胞肿瘤367

第二十二章 NK细胞分子生物学369

第一节 NK细胞起源和分布369

一、NK细胞起源369

二、NK细胞分布370

第二节 NK细胞的功能370

一、NK细胞识别靶细胞的受体370

二、NK细胞的细胞毒功能371

三、NK细胞与CTL介导细胞毒作用的关系371

第三节 临床相关性372

一、NK细胞缺陷综合征372

二、NK细胞肿瘤372

第二十三章 血小板分子生物学375

第一节 血小板生成375

一、巨核细胞375

二、TPO及其受体376

第二节 血小板的结构成分377

一、血小板受体377

二、血小板膜磷脂377

三、血小板内部结构378

第三节 血小板功能379

一、血小板黏附379

二、血小板活化379

三、血小板活性抑制380

四、受体介导的信号转导380

第四节 临床相关性385

一、血小板减少385

二、血小板增多391

三、血小板质量异常392

主要参考文献397

缩写词汇英汉全称对照表399

附录415

附一、髓系和淋系肿瘤以及贫血诊断的基本路径415

附二、髓系和淋系肿瘤诊断标准及其把握425

附三、血液病分子生物学诊断技术以及细胞-分子遗传学检测中国专家共识435