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第1章 概述1

1.1 引言1

1.2 大规模生产中设备注意事项6

1.3 大规模生产的优化操作10

1.4 专利方面的考虑13

1.5 总结与展望13

参考文献16

第2章 工艺过程的安全19

2.1 引言19

2.2 使用环境危险化合物的注意事项20

2.3 化合物的毒物学危险21

2.4 化学反应危险的控制25

2.5 安全的前景36

参考文献37

第3章 合成路线的选择41

3.1 引言41

3.2 绿色化学的思考43

3.2.1 分析废物流（绿色化学第一原则）48

3.2.2 原子经济性（绿色化学第二原则）50

3.2.3 更低危险性的合成步骤（绿色化学第三原则）51

3.2.4 减少使用保护基（绿色化学第八原则）52

3.2.5 催化（绿色化学第九原则）54

3.2.6 直接分离（绿色工程第三原则）55

3.2.7 汇聚式合成，低产率步骤的位置和拆分56

3.2.8 重排和多组分反应60

3.3 生物转化62

3.4 决定药物合成路线所需的调研64

3.5 CoG的估算64

3.6 总结与展望69

参考文献73

第4章 试剂的选择79

4.1 引言79

4.2 生物催化82

4.3 强碱86

4.4 相转移催化89

4.5 多肽偶联96

4.6 氧化99

4.7 还原101

4.8 叔丁基氧羰基（Boc）的去除103

参考文献104

第5章 溶剂的选择108

5.1 引言108

5.2 使用共沸物时选择的溶剂121

5.3 选择溶剂以增加反应速率，减少杂质生成125

5.4 溶剂中的杂质和反应溶剂128

5.5 水作为溶剂133

5.6 溶剂的替代137

5.7 无溶剂反应140

5.8 总结与展望141

参考文献143

第6章 水分的影响149

6.1 引言149

6.2 水分的检测和定量152

6.3 常规有机工艺去除水分153

6.3.1 通过空气引入水分154

6.3.2 通过溶剂引入水分154

6.3.3 通过试剂引入水分154

6.3.4 通过工艺流程引入水分155

6.4 在何处监测和控制水分含量157

6.5 移除和消耗水158

6.6 水分起关键性作用的操作160

6.7 展望162

参考文献163

第7章 过程分析、控制和技术规格166

7.1 引言166

7.2 理解过程分析背后的关键细节169

7.3 过程分析方法优化工艺的好处172

7.4 过程控制173

7.5 技术规格176

7.6 过程分析技术179

7.7 总结和展望179

参考文献180

第8章 放大中要考虑的实际问题182

8.1 引言182

8.2 安全：惰性气体可降低风险184

8.3 温度的控制186

8.4 非均相工艺和搅拌问题186

8.5 加料及混合问题188

8.6 溶剂的选择192

8.7 简单的工序194

8.8 工艺过程中过程控制的影响195

8.9 使用挥发性反应物和使用压力时要考虑的问题196

8.10 有效的后处理和分离过程中要考虑的实际问题198

8.11 千克级实验操作中还需考虑的问题200

8.12 总结与展望200

参考文献201

第9章 通过降低杂质含量来优化反应204

9.1 简介204

9.2 非均相工艺的优点与限制206

9.3 通过减少起始原料的降解来减少副产物207

9.4 pH值的控制208

9.5 加料顺序、加料时间和加料的间隔时间210

9.6 温度的控制215

9.7 后处理过程中减少杂质的产生216

9.8 氢化过程中的影响因素217

9.9 实验的统计学设计218

9.10 反应动力学220

9.11 其他加料工艺或连续工艺221

9.12 展望222

参考文献223

第10章 金属有机反应的优化226

10.1 引言226

10.2 化学活化改进反应条件231

10.3 尽量减少副反应的操作232

10.4 杂质的影响237

10.5 非均相反应的考察243

10.6 展望和总结244

参考文献246

第11章 后处理253

11.1 引言253

11.2 反应的淬灭254

11.3 萃取263

11.4 活性炭及其他吸附剂270

11.5 过滤去除杂质271

11.6 去除金属盐类和金属272

11.7 生物催化反应的淬灭和后处理277

11.8 色谱法278

11.9 后处理的展望280

参考文献281

第12章 结晶与纯化285

12.1 引言285

12.2 缓慢施加结晶驱动力——晶种290

12.3 冷却结晶291

12.4 浓缩结晶293

12.5 添加反溶剂结晶293

12.6 反应结晶294

12.7 处理和分离水溶性产物300

12.8 晶型302

12.9 对映异构体结晶的处理307

12.10 工业结晶指南308

12.11 展望309

参考文献311

第13章 终产物的形式及杂质315

13.1 引言315

13.2 原料药中理化性质的注意事项与终产物形式的选择318

13.3 原料药中杂质的注意事项324

13.4 基因毒性杂质327

13.5 药用物质的稳定性335

13.6 总结与展望337

参考文献337

第14章 连续操作343

14.1 引言343

14.2 微反应器及工艺放大使用的小内径管式反应器346

14.3 使用管式反应器或大内径反应器进行的连续操作349

14.4 总结与展望353

参考文献354

第15章 以简单性及耐用性为目标的工艺优化359

15.1 引言359

15.2 物料平衡的重要性363

15.3 技术转移操作的文案工作363

15.4 工艺优化的案例365

15.5 总结与展望370

参考文献371

第16章 工艺验证与实施372

16.1 引言372

16.2 工艺过程实施的实验室研究374

16.3 中试和生产前的研究工作375

16.4 工艺实施过程中的工作379

16.5 设备的清洁和除水380

16.6 工艺实施后的后续工作380

16.7 外包管理381

16.8 总结与展望382

参考文献383

第17章 故障排除385

17.1 引言385

17.2 展望388

参考文献389