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上篇 药物毒理学理论与基础3

第一章 绪论3

第一节 药物毒理学的起源3

一、人类早期对毒物与中毒的初步认识3

二、现代药物毒理学的起源4

第二节 药物毒理学的研究范畴4

一、药物、毒物与损害作用4

二、药物毒理学的研究领域6

第三节 药物管理毒理学的诞生与发展9

一、美国药物毒理学相关管理法规的产生和发展10

二、人用药品注册技术要求国际协调会议11

第四节 药物毒理学试验的基本原则与局限性16

一、药物毒理学试验的基本原则16

二、药物毒理学试验的局限性18

第五节 药物毒理学新技术和新方法的研究进展18

一、开发和验证药物毒理学试验新方法前需要考虑的问题18

二、试验方法开发的基本原理19

三、试验方法的验证20

四、新技术和新方法被批准的现状20

五、关键问题和挑战21

第六节 药物毒理学研究的机遇21

一、生物标志物研究进展22

二、药物毒理学替代方法的研究进展23

三、新技术对药物安全性评价的影响23

四、转基因动物在药物安全性评价中的应用24

第二章 药物毒性作用及机制27

第一节 药物毒性作用定义及分类27

一、定义27

二、分类27

第二节 药物暴露的特征29

一、暴露部位和暴露途径29

二、暴露时期和暴露频率30

第三节 剂量-反应关系30

一、概述30

二、剂量-量反应关系31

三、剂量-质反应关系31

四、特殊的剂量-反应关系曲线形状31

五、剂量-反应关系评价32

第四节 药物从暴露部位到靶部位的转运33

一、吸收与首过消除33

二、靶部位分布与清除34

三、药物的排泄与重吸收35

四、中毒与解毒35

第五节 药物与靶部位分子反应37

一、靶分子的属性38

二、反应类型38

三、毒物对靶分子的影响38

四、非靶分子反应39

第六节 细胞功能丧失导致毒性39

一、有毒物质介导的细胞功能失调40

二、有毒物质介导的细胞内部及外部环境损伤42

第七节 修复与修复失败44

一、分子修复44

二、细胞修复46

三、组织修复46

四、修复失败48

五、修复失败导致的毒性48

第八节 药物毒性机制研究进展50

一、药理作用相关的毒性机制研究50

二、化学结构-毒性机制研究51

三、药物代谢、毒物代谢与毒性机制研究51

四、药物毒理学与毒性机制研究51

五、药物危险因素评估53

第三章 影响药物毒性作用的因素55

第一节 药物因素55

一、药物结构55

二、物理特性58

三、药物剂型59

四、给药途径59

五、药物相互作用60

第二节 机体因素61

一、年龄和性别61

二、遗传因素63

三、机体的健康状态65

第三节 实验动物饲养的环境因素67

一、昼夜节律及光照的影响67

二、温度和湿度的影响68

三、动物饲养笼具及垫料的影响68

四、噪音的影响69

五、动物饲料的影响69

第四节 人为因素70

第四章 药代动力学与毒代动力学71

第一节 概述71

一、药代动力学71

二、毒代动力学71

三、二者的区别与联系72

第二节 药代动力学与毒代动力学研究的主要内容73

一、吸收73

二、分布74

三、代谢（生物转化）76

四、排泄82

第三节 经典动力学模型与生理动力学模型83

一、经典动力学模型83

二、生理动力学模型87

第五章 心血管毒理学90

第一节 心血管系统的构成与功能90

一、心血管系统构成90

二、心脏生理功能90

三、血管生理功能91

第二节 诱发心血管系统毒性的药物91

一、作用于心脏产生心脏毒性的药物91

二、作用于血管产生血管毒性的药物93

第三节 心血管药物的毒性分类及作用机制94

一、心脏毒性及作用机制94

二、血管毒性及作用机制97

第四节 心血管系统的毒性评价97

一、心血管毒性临床前评价的相关指导原则97

二、体内外评价模型98

三、化学药物心血管系统评价的技术及方法99

第五节 心血管毒性生物标志物105

一、目前常用的及国际上热门的心血管系统生物标志物106

二、影响心血管毒性生物标志物的因素108

第六章 肝脏毒理学112

第一节 肝脏的基本结构与功能112

一、肝脏的基本结构112

二、肝脏的生理功能113

第二节 肝脏毒性的类型及发生机制114

一、细胞死亡114

二、胆汁淤积115

三、胆管损伤115

四、肝窦状隙损伤115

五、脂肪肝116

六、肝纤维化与肝硬化116

七、肿瘤116

第三节 肝脏毒性的评价117

一、体内评价模型117

二、体外评价模型120

第四节 肝毒性生物标志物123

一、血清酶学相关肝毒性生物标志物123

二、组学技术相关肝毒性生物标志物130

第七章 肾脏毒理学134

第一节 肾脏的基本结构与功能134

一、肾脏的基本结构134

二、肾脏的生理功能135

第二节 药物肾毒性损伤的部位及表现137

一、药物的肾脏损伤部位137

二、药物的肾脏毒性表现138

第三节 肾脏毒性的作用机制139

一、肾脏对药物毒性的易感性139

二、药物引发的肾脏损伤的原因140

第四节 肾脏毒理学的研究方法及进展142

一、整体动物试验142

二、体外肾脏毒理学研究147

三、肾脏损伤的生物标志物及研究进展149

第八章 呼吸系统毒理学157

第一节 呼吸系统的基本结构与功能157

一、呼吸系统的基本结构157

二、呼吸系统的生理功能158

第二节 呼吸系统药物159

一、呼吸系统药物中毒159

二、药物在呼吸道内的过程160

第三节 药物对呼吸系统的毒性作用161

一、药物对呼吸系统毒性作用的类型161

二、药物对呼吸系统的损伤机制162

第四节 呼吸系统毒理学研究技术与方法163

一、吸入给药163

二、肺功能研究164

三、形态学研究164

四、组织病理学检查164

五、物理学检查165

六、支气管肺泡灌洗165

七、体外研究165

八、呼吸系统毒性评价166

第九章 内分泌系统毒理学168

第一节 内分泌系统简介168

一、内分泌系统的基本构成168

二、神经-分泌-免疫的关联性168

三、内分泌系统与神经系统的关系169

四、内分泌系统与免疫系统的关系170

五、激素171

六、内分泌系统的调节172

第二节 内分泌毒理学概况173

一、内分泌毒理学概述173

二、以下丘脑-垂体-性腺轴作为毒物的靶器官173

三、以下丘脑-垂体-肾上腺轴作为毒物的靶器官174

四、以下丘脑-垂体-甲状腺轴作为毒物的靶器官176

第三节 垂体毒理学简介177

一、组织结构和功能177

二、垂体激素和生理功能178

三、垂体的毒理学表现及其机制182

第四节 肾上腺毒理学简介183

一、组织结构和功能183

二、肾上腺的毒理学表现及其机制186

第五节 甲状腺毒理学简介188

一、组织结构和功能188

二、甲状腺的毒理学表现及其机制190

第六节 甲状旁腺毒理学简介193

一、组织结构和功能193

二、钙离子浓度的稳态调节194

三、甲状旁腺的毒理学表现及其机制195

第七节 胰腺毒理学简介195

一、组织结构和功能195

二、胰岛素的作用196

三、胰高血糖素的作用197

四、胰腺的毒理学表现及其机制197

第八节 睾丸毒理学简介198

一、组织结构和功能198

二、雄激素的结构和生理功能199

三、血-睾屏障202

四、附睾203

五、睾丸的毒理学表现及其机制203

第九节 卵巢毒理学简介206

一、组织结构和功能206

二、性激素207

三、卵巢的毒理学表现及其机制211

第十节 其他器官产生的典型激素212

第十章 血液系统毒理学217

第一节 造血组织与血细胞217

一、造血组织的结构与功能217

二、血细胞的生成219

三、血细胞的生理与功能222

第二节 药物对血液系统的毒性作用224

一、药源性血液病的特点与规律224

二、药源性红细胞病225

三、药源性白细胞病227

四、药源性出血性疾病229

第三节 血液系统毒理学研究技术与方法231

一、骨髓检查231

二、造血干/祖细胞检测232

三、血细胞分析234

四、造血相关细胞因子的检测236

第四节 血液系统毒理学的发展趋势236

第十一章 免疫系统毒理学239

第一节 免疫系统的构成与功能239

一、免疫系统的构成239

二、免疫系统的功能240

第二节 免疫毒性的分类241

一、免疫抑制242

二、免疫激活243

三、免疫原性246

四、不良免疫刺激作用247

第三节 免疫毒性评价策略247

一、免疫毒理学评价概述247

二、动物种属的选择（动物模型）248

三、免疫毒性试验与临床研究有关的实施时机249

四、免疫毒性技术指导原则介绍249

第四节 免疫毒性药物概述254

一、免疫抑制药物254

二、免疫激活药物255

第十二章 神经系统毒理学259

第一节 神经系统结构与功能的物质基础259

一、中枢神经系统的结构和功能259

二、周围神经系统的结构和功能260

三、神经元260

四、胶质细胞261

五、血脑屏障261

六、髓鞘262

第二节 神经毒性机制262

一、神经元病263

二、轴索病265

三、髓鞘病265

第三节 神经毒性研究方法266

一、神经细胞的培养及应用266

二、神经毒性组合试验266

三、转基因动物的应用267

第四节 神经毒性的评价268

一、神经毒性评价指导原则268

二、体内评价模型268

三、替代模型269

第五节 神经毒性生物标志物270

一、概述270

二、髓鞘碱性蛋白271

三、神经元特异性烯醇化酶271

四、S-100蛋白272

五、神经病靶酯酶272

六、胶质细胞原纤维酸性蛋白272

七、神经丝蛋白272

第十三章 皮肤毒理学273

第一节 皮肤的结构和功能273

一、皮肤的结构和组织学273

二、皮肤的功能274

第二节 皮肤毒性反应的分类和机制275

一、皮肤刺激性和腐蚀性反应及主要病理机制275

二、皮肤致敏性反应及主要病理机制276

三、皮肤光毒性作用及主要病理机制276

四、皮肤色素异常及主要病理机制277

五、皮肤致癌性及主要病理机制277

第三节 引起皮肤毒性反应的药物类别277

第四节 皮肤毒性的评价方法278

一、皮肤急性毒性试验和皮肤长期毒性试验278

二、皮肤刺激性/腐蚀性评价方法278

三、皮肤致敏性评价方法279

四、皮肤光安全性评价方法282

第五节 皮肤毒性评价的研究进展和发展趋势285

一、已被OECD采纳的评价皮肤毒性的替代试验285

二、处于研究和验证阶段的替代试验286

三、皮肤毒性评价的发展趋势286

第十四章 腔道（阴道、直肠）毒理学290

第一节 腔道的解剖和生理功能290

一、直肠的解剖和生理功能290

二、阴道的解剖和生理功能291

第二节 直肠、阴道药物常见剂型292

一、直肠药物常见剂型292

二、阴道药物常见剂型294

第三节 药物经腔道吸收的影响因素以及毒性作用298

一、药物经腔道吸收的影响因素298

二、药物经腔道给药的毒性作用302

第四节 腔道毒理学常用的评价方法303

一、直肠、阴道给药的急性毒性试验303

二、直肠、阴道给药的长期毒性试验304

三、直肠、阴道给药的局部刺激性试验305

第五节 腔道毒理学研究遇到的挑战和研究方向308

一、新型剂型研究308

二、直肠、阴道免疫310

第十五章 感觉器官毒理学313

第一节 眼毒理学313

一、眼球的结构和功能313

二、眼和视觉系统毒理学315

三、眼科学的检查方法316

第二节 鼻黏膜上皮细胞的毒理学319

一、人类及动物种属间鼻上皮结构与功能的比较319

二、鼻腔给药及其毒性321

三、药物对鼻黏膜上皮细胞的毒性及向人类的外推322

四、动物鼻黏膜上皮细胞毒理学研究方法324

第三节 耳毒理学325

一、耳结构和功能325

二、耳毒理学研究方法326

第十六章 遗传毒理学328

第一节 遗传毒性基本概念328

一、遗传物质的结构和功能328

二、遗传毒物和遗传毒性330

三、遗传毒性的评价及其意义332

第二节 药物遗传毒理学的研究内容和方法332

一、药物遗传毒理学的研究内容332

二、药物遗传毒性研究在安全性评价中的作用332

三、药物遗传毒理学的研究方法341

四、药物遗传毒性试验和安全性评价345

第十七章 发育与生殖毒理学357

第一节 生殖器官及生殖发育过程357

一、生殖器官357

二、哺乳动物生殖发育过程359

第二节 发育与生殖毒性作用机制364

一、雄性生殖毒性364

二、雌性生殖毒性365

三、发育毒性机制366

第三节 药物发育与生殖毒性评价367

一、化学药物发育和生殖毒性评价367

二、生物技术药物发育和生殖毒性评价370

三、预防用疫苗类药物的发育和生殖毒性评价371

四、幼年动物毒性评价的相关指导原则373

五、各国对发育和生殖毒性研究资料申报的时间要求375

第四节 发育和生殖毒性最新研究进展378

一、体外发育毒性试验方法的发展378

二、发育毒性研究领域的拓宽378

三、生物制品的发育和生殖毒性评价379

第十八章 肿瘤及形成机制381

第一节 化学致癌及其认识过程381

一、肿瘤的基本概念381

二、化学致癌的认识过程384

三、药物的致癌性386

第二节 化学致癌物的分类388

一、根据化学致癌物在体内发挥作用的方式分类388

二、根据致癌物的作用机制分类388

三、根据对人和动物的致癌性分类389

四、其他分类方法391

第三节 化学致癌的过程391

一、化学致癌物的代谢与活化391

二、化学致癌物与生物大分子的作用392

三、DNA损伤修复与突变394

四、化学致癌作用的阶段性及其生物学特征396

第四节 化学致癌的机制398

一、关于肿瘤发生机制的几种学说398

二、化学致癌的多阶段理论402

第五节 化学致癌作用的影响因素408

一、宿主因素409

二、联合作用413

第十九章 分子毒理学415

第一节 细胞中毒死亡的主要机制415

一、基因复制与表达受阻415

二、启动凋亡程序416

三、钙离子内流与细胞渗透压的改变416

四、内外窒息与能量合成障碍417

五、心脏及脑细胞电位紊乱417

第二节 化学物对细胞器及细胞周期的影响418

一、毒物引起细胞损伤418

二、细胞周期失调420

三、线粒体损伤421

第三节 转基因动物在毒理学中的应用422

一、转基因技术423

二、转基因小鼠个体的检测423

第四节 生物芯片424

一、生物芯片的类型424

二、探针的设计、合成与芯片的制作424

三、生物芯片的具体操作方法426

四、生物芯片在毒理学中的应用428

第五节 蛋白质组学429

一、蛋白质组学研究的技术体系429

二、蛋白质组学试验的操作过程434

三、蛋白质组学的应用441

第六节 代谢组学442

一、代谢组学技术研究的对象——生物体液442

二、代谢组学技术研究的核心——磁共振技术（NMR）443

三、代谢组学技术研究的支柱——模式识别技术444

四、代谢组学技术研究的应用447

第二十章 替代毒理学449

第一节 概述449

一、替代方法理论的提出与研究现状449

二、药物毒理学研究的替代方法455

第二节 替代方法的概念与研究内容458

一、概念458

二、研究内容459

第三节 替代方法的技术研究459

一、“减少”技术459

二、“优化”技术461

三、“替代”技术465

第四节 替代方法的验证与法规认可472

一、替代方法的验证472

二、替代方法的法规认可476

三、验证后的思考476

第五节 替代毒理学技术前景展望477

第二十一章 生物统计学在药物毒理学研究中的应用479

第一节 毒理学的试验设计479

一、毒理试验中的偏倚和控制480

二、减少偶然性的潜在影响480

三、试验设计的要素481

四、试验设计的原则484

五、毒理学中常用的试验设计486

第二节 药物毒理学试验的描述统计学488

一、毒理学试验资料的类型488

二、统计描述指标488

第三节 药物毒理学试验的假设检验490

一、假设检验490

二、假设检验中的相关问题492

第四节 法规毒理学试验的统计分析方法499

一、急性毒性试验499

二、反复给药毒性试验499

三、大动物毒理学试验503

四、生殖和发育毒性试验504

五、遗传毒性试验506

六、啮齿类致癌试验507

第五节 常用统计学软件的简介509

一、SAS509

二、SPSS510

三、S-Plus510

四、Stata510

五、Statistica511

下篇 药物毒理学技术与方法515

第二十二章 一般毒性试验研究技术与方法515

第一节 一般毒性试验开展前准备的关键点516

一、一般毒性试验目的516

二、政策法规的考虑516

三、文献资料的收集518

四、供试品的质量管理519

五、实验动物521

六、预试验522

七、毒代动力学523

第二节 急性毒性试验523

一、近似致死剂量法523

二、最大给药量法524

三、固定剂量法524

四、上下法（阶梯法，序贯法）524

五、累积剂量设计法524

六、半数致死量法525

第三节 重复给药毒性试验525

一、实验分组及剂量设计525

二、实验操作的考虑529

三、检测指标531

四、数据结果的分析与报告532

第二十三章 中药毒理学研究与评价540

第一节 中药毒理学研究540

一、传统中医药学对中药毒性的论述540

二、草药毒性的现代论述544

第二节 中药的毒理学实验研究548

一、概述548

二、中药急性毒性试验方法549

三、中药长期毒性试验方法550

四、中药一般药理学试验方法552

五、中药皮肤给药毒性试验方法554

六、中药腔道给药毒性试验方法557

七、中药注射剂毒性试验方法559

第三节 中药草药的安全评价560

一、受试物的质量控制561

二、中药安全性评价的基本要求与内容561

三、急性毒性研究562

四、重复给药研究564

五、亚慢性毒性试验565

六、慢性毒性联合致癌性试验566

七、生殖与发育毒性试验566

八、遗传毒性与神经毒性试验566

九、毒理学数据分析567

十、结论567

第二十四章 安全药理学研究与评价569

第一节 安全药理学研究基本原则570

一、方法合理性570

二、研究阶段性570

三、执行规范性570

第二节 安全药理学实验技术要求571

一、主要研究内容571

二、实验系统571

三、受试物571

四、剂量设计和分组571

五、给药途径572

六、给药频率572

七、检测指标572

八、观察时间573

九、统计处理和结果评价573

第三节 ICH的技术要求573

一、实验内容573

二、实验关注575

三、实验系统选择576

四、实验设计577

第四节 安全药理学研究进展578

一、生物信号遥测系统578

二、QT间期延长的评价策略580

三、计算机毒性预测580

四、人心肌干细胞研究581

五、下丘脑病理组织切片研究581

六、斑马鱼高通量筛选581

七、安全药理学生物标志物探索582

八、展望582

第二十五章 免疫毒性研究与评价585

第一节 概述585

一、研究技术与实验设计585

二、实验方法的验证586

第二节 免疫抑制586

一、标准的毒理学试验586

二、免疫功能试验588

第三节 超敏反应594

一、动物模型594

二、体外实验595

三、特异性抗体的检测方法597

四、呼吸性超敏反应的评价方法597

五、接触性超敏反应的评价方法597

第四节 免疫原性597

第五节 自身免疫反应598

第六节 展望598

第二十六章 遗传毒性研究与评价601

第一节 药物遗传毒性的评价602

一、药物研发早期遗传毒性的快速评价与毒性筛选602

二、药物临床前遗传毒性的评价603

第二节 药物遗传毒性评价组合试验中的常见问题608

一、啮齿类动物骨髓微核试验608

二、细菌回复突变实验612

三、小鼠淋巴瘤Tk基因突变实验（MLA）616

第二十七章 发育与生殖毒性研究与评价618

第一节 生育力和早期胚胎发育毒性试验619

一、基本原理619

二、基本试验设计619

三、检测指标及检测方法620

四、实验数据的报告622

第二节 胚胎-胎仔发育毒性试验622

一、基本原理622

二、基本实验设计622

三、检测指标及检测方法623

四、实验数据的报告630

第三节 出生前与出生后发育毒性试验630

一、基本原理630

二、基本实验设计630

三、检测指标及检测方法631

四、实验数据的报告638

第四节 幼年动物毒性试验640

一、基本原理640

二、基本实验设计640

三、检测指标及检测方法641

四、实验数据的报告644

第五节 非人灵长类动物发育和生殖毒性评价644

一、食蟹猴的生殖及发育特点645

二、食蟹猴在DART研究中的应用645

第二十八章 致癌性研究与评价649

第一节 致癌性研究的必要性及国内外相关政策与法规649

一、致癌性研究的必要性649

二、国内致癌性研究的政策与法规650

三、国外致癌性研究的政策与法规650

第二节 哺乳动物长期致癌试验的设计与实施651

一、剂量设计651

二、试验设计及实施652

第三节 转基因动物短期致癌试验设计与实施656

一、剂量设计657

二、试验设计与实施658

第四节 致癌性研究的结果评价660

一、致癌性研究中的临床体征评价660

二、致癌性研究中的临床病理学评价660

三、致癌性研究中的病理学评价660

四、致癌性研究中的统计学评价666

五、非临床致癌性研究结果对人类作用的风险评估668

第二十九章 药物依赖性研究与评价671

第一节 躯体依赖性评价方法672

一、自然戒断试验672

二、替代试验674

三、催促试验675

四、诱导试验676

第二节 精神依赖性评价方法677

一、自身给药试验677

二、药物辨别试验679

三、条件性位置偏爱试验680

第三节 药物依赖性实验研究趋势682

第三十章 毒代动力学研究与评价684

第一节 毒代动力学研究试验设计685

一、基本原则685

二、基本技术要求685

第二节 生物样品的预处理和储存688

一、预处理的目的688

二、预处理的方法与步骤689

三、生物样品的储存693

第三节 生物样品分析方法的建立和确证693

一、特异性694

二、标准曲线与定量范围694

三、精密度与准确度694

四、灵敏度与定量下限695

五、样品稳定性695

六、提取回收率695

七、质控样品与质量控制695

第四节 常用分析检测方法696

一、光谱法696

二、色谱法697

三、色谱和质谱联用分析法701

四、免疫分析法702

五、生物学检定法707

第五节 毒代动力学研究结果分析与评价708

一、暴露的分析708

二、结果分析与评价中应注意的问题708

第六节 毒代动力学在药物安全性评价中的应用709

一、单剂量研究中的毒代动力学709

二、剂量探索研究中的毒代动力学710

三、长期毒性研究中的毒代动力学710

四、最大耐受量研究中的毒代动力学711

五、致癌性研究中的毒代动力学711

六、遗传毒理学研究中的毒代动力学711

七、生殖毒理学研究中的毒代动力学711

八、体外毒性研究中的毒代动力学712

九、重复给药后组织分布研究中的毒代动力学712

十、重复给药后肝代谢酶研究中的毒代动力学713

十一、种属异同性研究中的毒代动力学714

第三十一章 制剂安全性研究与评价716

第一节 溶血性试验716

一、概述716

二、体外试验法717

三、体内试验法718

第二节 过敏性试验718

一、概述718

二、主动皮肤过敏试验720

三、被动皮肤过敏试验721

四、主动全身过敏试验722

五、豚鼠最大化试验和Buehler试验723

六、小鼠局部淋巴结试验724

七、皮肤光过敏试验725

第三节 刺激性试验726

一、概述726

二、血管刺激性试验727

三、肌肉刺激性试验727

四、皮肤刺激性试验728

五、眼刺激性试验729

六、阴道刺激性试验731

七、直肠刺激性试验731

八、滴鼻剂、吸入剂刺激性试验731

九、口腔用药、滴耳剂等刺激性试验732

第四节 其他特殊安全性试验732

一、异常毒性试验732

二、热原检查试验733

三、降压物质检查试验734

四、升压物质检查试验735

第三十二章 组织病理学研究与评价737

第一节 概述737

一、药物毒性病理学的特点737

二、药物毒性病理学的发展和存在的问题737

三、组织病理学研究和评价的规范性管理738

第二节 药物毒性的组织病理学评价741

一、细胞损伤的毒性病理学741

二、药物所致的器官特异性的病理学损伤742

第三节 新方法和新技术的应用754

一、免疫组织化学754

二、组织原位杂交755

三、激光扫描共聚焦显微镜756

四、激光捕获显微切割技术756

五、毒理芯片技术757

第三十三章 临床病理学研究与评价760

第一节 常用实验动物的采血760

一、采血体积760

二、采血技术760

第二节 临床化学、血液学和尿化学常规检测761

一、临床化学常规检测761

二、血液学常规检测769

三、尿液化学常规检测771

第三节 显微镜检查773

一、尿沉渣显微镜检查773

二、骨髓细胞显微镜检查774

第四节 质量保证和参考范围776

一、质量保证776

二、参考值范围778

第三十四章 实验动物饲养和管理782

第一节 毒性实验相关法规对实验动物管理的要求782

第二节 实验动物相关法规、规范和标准785

第三节 毒性实验常用实验动物的营养要求786

第四节 毒性实验中实验动物的疼痛管理786

第五节 毒性实验中实验动物的健康管理788

一、实验动物采购前对动物供应商的考查和评估789

二、实验动物运输过程中各种因素的控制789

三、实验动物到达后的检疫和适应790

四、实验过程中实验动物福利的实施791

五、实验完毕后实验动物的人道处理792

第六节 实验动物对环境的要求793

第七节 兽医职责及实验动物出现异常时的处理程序794

第八节 常用实验动物生理生化指标正常参考值794

第九节 常用实验动物的常见病803

第三十五章 药物不良反应监测813

第一节 概述813

一、药品不良反应定义813

二、开展药品不良反应监测工作的意义814

第二节 药品不良反应监测工作的历史与现状815

一、国际药品不良反应监测工作发展简介815

二、我国药品不良反应监测工作发展简介817

三、展望——药物警戒是药品不良反应监测工作的发展方向820

第三节 药品不良反应监测的基本方法821

一、自发呈报系统821

二、处方事件监测823

三、医院集中监测系统825

四、大型数据库和记录链接系统825

第四节 国际应用的信号检测方法826

一、药品不良反应信号检测方法826

二、各种数据检测方法的比较830

三、信号检测工作的展望831

第三十六章LIMS系统在毒理研究中的应用834

第一节 概述834

一、符合GLP原则的计算机系统应用834

二、验证原则835

第二节 LIMS对毒理实验研究的支持838

一、LIMS的特点838

二、基于数据库的管理839

三、LIMS的功能840

第三节 基于系统生命周期的验证过程841

一、验证中的角色关系841

二、评估过程841

三、验证策略843

四、用户需求规格844

五、设计审核845

六、验证方案847

七、验证环境和配置管理848

八、测试和确认849

九、LIMS验证报告853

十、运行中的合规性853

十一、培训855

十二、周期性审查855

附录一 骨髓组织病理学检查857

附录二 常用组织固定液、常用组织染色方法、病理学分级系统861

附录三 动物自发性病变一览表864