手性合成与手性药物【2025|PDF|Epub|mobi|kindle电子书版本百度云盘下载】

手性合成与手性药物PDF格式电子书版下载

注意：本站所有压缩包均有解压码： 点击下载压缩包解压工具

1　手性药物概述1

1.1 引言1

1.2　手性药物的药理学2

1.3　手性药物的药代动力学4

1.3.1　手性药物的吸收5

1.3.2　手性药物的分布5

1.3.3　手性药物的代谢6

1.3.4　代谢酶的基因多态性8

1.3.5　手性药物的排泄9

1.3.6　手性药物异构体之间的相互作用9

1.3.7　手性药物异构体的相互转化10

1.3.8　影响手性药物立体选择性的其他因素10

1.4　手性药物的毒理学11

1.4.1　活性与副作用可以分离11

1.4.2　活性与副作用不可分离12

1.4.3　活性异构体产生新的毒副作用12

1.5　从消旋体到单一异构体的手性转换12

1.5.1　手性转换实现疗效与副作用的分离13

1.5.2　手性转换优化药代动力学性质14

1.5.3　手性转换开发新适应证15

1.5.4　手性转换的经验15

1.6　手性药物的药学16

1.6.1　合成工艺17

1.6.2　结构确证18

1.6.3　制剂处方及工艺18

1.6.4　质量研究与质量标准18

1.6.5　稳定性研究19

1.6.6　手性分析方法19

参考文献20

2　生物催化法合成手性药物及中间体24

2.1 引言24

2.2　生物催化剂的筛选25

2.2.1　生物催化剂的来源25

2.2.2　生物催化剂的筛选方法25

2.2.3　生物催化剂的筛选实例28

2.3　生物催化的氧化还原32

2.3.1　生物催化的氧化反应32

2.3.2　生物催化的羰基还原35

2.3.3　醇的酶促脱氢反应38

2.3.4　辅酶再生39

2.4　环氧化物的酶促开环40

2.4.1　环氧水解酶41

2.4.2　环氧化物的对映选择性酶促水解41

2.4.3　环氧化物的对映归一性酶促水解44

2.5　酯酶催化的手性拆分45

2.5.1 引言45

2.5.2　脂肪酶的手性识别机理46

2.5.3　脂肪酶催化的动力学拆分46

2.5.4　脂肪酶或酯酶的应用实例51

2.6　羟氰酶催化的羟氰化反应55

2.6.1　光学纯氰醇的研究及应用55

2.6.2　羟氰裂解酶的分类和机理57

2.6.3　微水有机相中的酶促羟氰化反应57

2.6.4　微水酶促粗反应体系的改良59

2.6.5 甲砜霉素和氟甲砜霉素的酶化学法合成60

2.6.6 巴达木羟氰裂解酶的初步纯化与表征61

2.7　腈和酰胺的对映选择性生物转化反应及应用62

2.7.1　腈的生物催化水解62

2.7.2　外消旋腈和酰胺的对映选择性生物转化反应63

2.7.3　二腈的立体选择性生物转化77

2.8　糖苷的酶促合成78

2.8.1　逆水解法合成烷基糖苷79

2.8.2　糖苷酶催化的转糖苷反应80

2.8.3　糖苷转移酶的合成应用80

参考文献81

3　不对称还原和氧化反应88

3.1　不对称氧化还原反应概论88

3.2　不对称还原反应及其应用88

3.2.1 不对称氢化反应及其应用88

3.2.2　不对称氢转移反应及其应用91

3.2.3　不对称还原反应与手性配体的发展历程92

3.3　新的手性配体的设计合成及应用95

3.3.1　新的手性配体的设计思想与合成95

3.3.2　二面角对β－羰基酮酸酯的不对称氢化的影响96

3.3.3　无溶剂条件下的乙酰乙酸乙酯的不对称还原97

3.3.4　氯代乙酰乙酸乙酯和苄氧基乙酰乙酸乙酯的不对称还原97

3.3.5　2－氨甲基乙酰乙酸乙酯的不对称还原99

3.3.6　α－酮酸酯的不对称还原100

3.4　不对称氢化反应的发展方向102

3.5　硫醚的不对称催化氧化反应103

3.5.1　金属钛在不对称催化氧化硫醚的应用104

3.5.2　金属锰在不对称催化氧化硫醚的应用105

3.5.3　金属钒在不对称催化氧化硫醚的应用105

3.5.4　金属铁在不对称催化氧化硫醚的应用106

3.6　高对映选择性催化氧化吡啶甲基1H－苯并咪唑硫醚的反应以及埃索美拉唑的合成107

3.7　二苯基甲基硫代乙酰胺的不对称催化氧化的研究及莫达非尼的合成114

3.8　结束语119

参考文献120

4　不对称催化形成碳-碳键122

4.1　不对称氰化反应122

4.1.1　亚胺的不对称Strecker反应122

4.1.2　醛的不对称氰化反应134

4.1.3　酮的不对称氰化反应142

4.2　不对称杂-Diels-Alder反应151

4.2.1 引言151

4.2.2　Danishefsky二烯与醛的不对称HDA反应153

4.2.3　Brassard二烯与醛的不对称HDA反应158

4.3　不对称迈克尔加成反应161

4.3.1 引言161

4.3.2　手性硫代磷酰胺类配体在不对称迈克尔加成反应中的应用164

4.4　含重氮基团亲核试剂对C＝O键和C＝N键的不对称加成170

4.4.1　酰基重氮甲烷对C＝O键和C＝N键的不对称亲核加成170

4.4.2　α－重氮－β－羰基酯（酮）对C＝O键和C＝N键的不对称亲核加成173

4.5　不对称有机催化的直接Aldol反应175

4.5.1 引言175

4.5.2　新有机小分子催化剂的设计176

4.5.3　有机小分子催化剂结构和性能的关系176

4.5.4　有机小分子催化剂催化的醛酮之间的不对称Aldol反应178

4.5.5　脯氨酰胺上取代基的电子特性对反应对映选择性的影响179

4.5.6　脯氨酰胺催化的醛与环酮之间的Aldol反应及4-取代环己酮的去对称化181

4.5.7　脯氨酰胺催化的醛与羟基丙酮的区域选择性和对映选择性控制183

4.5.8　脯氨酰胺催化的α－酮酸和酮的不对称直接Aldol反应185

4.6　手性Br？nsted酸催化的不对称多组分反应188

4.6.1　手性Br？nsted酸催化的不对称多组分反应设计189

4.6.2　手性磷酸催化剂的结构190

4.6.3　手性磷酸催化的Biginelli反应190

4.6.4　手性膦酸催化的不对称Biginelli反应191

4.6.5　手性Br？nsted酸催化的直接Aza Diels-Alder反应192

4.6.6　手性Br？nsted酸催化的直接Mannich反应194

4.7　二价锌参与的末端炔烃对碳-氧和碳-氮双键的加成反应197

4.7.1 引言197

4.7.2　炔锌试剂对醛、酮的加成反应合成炔丙醇198

4.7.3　端炔对碳-氮双键的加成反应合成炔丙胺201

4.7.4　三氯乙醛的高对映选择性炔化及手性高苯丙氨酸和2-羟基-4-苯基丁酸酯的合成203

4.7.5　高对映选择性炔化氮-酰基取代环状亚胺构建手性叔碳及抗艾滋病药物DPC 961的合成210

参考文献218

5　不对称Baylis-Hillman反应及其应用227

5.1 Baylis-Hillman反应227

5.1.1 引言227

5.1.2　Baylis-Hillman反应的起源和发展227

5.1.3　催化体系的发展229

5.2　不对称的Baylis-Hillman反应231

5.2.1　手性活化烯控制的不对称Baylis-Hillman反应231

5.2.2　手性亲电试剂参与的不对称Baylis-Hillman反应232

5.3　不对称催化的Baylis-Hillman反应235

5.4　不对称Baylis-Hillman反应产物转化以及在合成中的应用245

5.5　aza-Baylis-Hillman反应简介249

5.5.1　aza-Baylis-Hillman反应中底物的拓展249

5.5.2　aza-Baylis-Hillman反应机理的研究250

5.5.3　多组分一锅法的aza-Baylis-Hillman反应251

5.5.4　高分子负载的试剂及催化剂在aza-Baylis-Hillman反应中的应用252

5.6　不对称的aza-Baylis-Hillman反应253

5.7　aza-Baylis-Hillman反应产物转化以及在合成中的应用259

参考文献261

6　金属卡宾经由的不对称催化叶立德反应266

6.1 引言266

6.2　不对称氧叶立德迁移反应以及羰基叶立德的1,3-偶极环化反应267

6.2.1　氧叶立德的不对称［2,3］-σ迁移反应267

6.2.2　氧叶立德不对称［1,2］-迁移反应（Stevens重排）270

6.2.3　羰基叶立德的不对称1,3-偶极环化反应270

6.3　金属卡宾经由的不对称硫叶立德的反应272

6.3.1　硫叶立德的不对称［2,3］-σ迁移反应272

6.3.2　硫叶立德对C=O键、C=N键或C=C键的不对称加成284

6.4　碘叶立德的不对称［2,3］-σ迁移反应286

6.5　氮叶立德的［2,3］-σ迁移反应286

6.6　小结287

参考文献287

7　生物碱及相关药物的不对称合成289

7.1　引言289

7.2　β－羟基哌啶（酮）的合成策略291

7.3　顺式-6-烃基-5-苄氧基-2-哌啶酮的构建293

7.3.1　保护的3-羟基戊二酰亚胺的区域选择性还原293

7.3.2　常山碱和异常山碱的不对称合成293

7.3.3　（+）-L-733060的不对称合成295

7.3.4　（+）-CP-99994的不对称合成297

7.4　反式-6-烃基-5-苄氧基-2-哌啶酮的构建297

7.4.1　酰亚胺的还原烷基化297

7.4.2　（-）-L-733061和（-）-CP-99994关键中间体的合成299

7.4.3　CP-99994非对映立体异构体的不对称合成300

7.4.4　（2R,3R,6S）-去氧代山扁豆碱的不对称合成300

7.4.5　2-表-去氧牧豆树宁的不对称合成301

7.4.6　1,3,6-三取代-5-羟基-2-哌啶酮的不对称合成303

7.4.7　氮杂糖衍生物的不对称合成303

7.4.8　喹喏里西啶类生物碱的不对称合成304

7.5　结语307

参考文献308

8　串联重排反应及其在活性天然产物合成中的应用312

8.1 引言312

8.2　串联Semipinacol重排-还原反应312

8.3 串联Semipinacol重排-烷基化反应318

8.4　串联Semipinacol重排-氧化反应320

8.5　串联Semipinacol重排-Schmidt反应321

8.6　杂环丙烷醇的开环／Semipinacol重排反应322

8.7 串联重排反应在天然产物全合成中的应用324

8.7.1　力可拉敏和加兰他敏的全合成325

8.7.2　Criamine、Haemanthidine、Pretazettine和Tazettine的全合成329

8.7.3　Crinane和Mesembrine的全合成330

参考文献334

9　可回收高效手性催化剂及其在不对称催化合成中的应用337

9.1　绿色反应介质中的不对称催化氢化和不对称催化转移氢化反应337

9.1.1　绿色化学与绿色反应介质337

9.1.2　聚乙二醇为绿色反应介质的不对称催化氢化反应338

9.1.3　水为绿色反应介质的不对称催化转移氢化反应341

9.2　树状分子负载手性催化剂354

9.2.1 引言354

9.2.2　末端或核心功能化的手性树状分子催化剂355

9.2.3　表面功能化的手性树状分子催化剂372

9.3 高分子负载手性催化剂在前手性酮不对称硼氢化还原反应中的应用383

9.3.1 引言383

9.3.2　高分子负载手性磺酰胺催化剂的设计、合成及其催化前手性酮不对称硼氢化还原反应388

9.3.3　手性药物（R）-氟西汀和（R）-度洛西汀的不对称合成402

9.3.4 小结407

参考文献408

10　作用于M受体手性分子的药理学414

10.1 引言414

10.2　化学部分417

10.2.1　苯环壬酯光学异构体的合成研究417

10.2.2　戊乙奎醚光学异构体的合成420

10.2.3　新的苯环壬酯手性衍生物的合成423

10.3　药理学部分425

10.3.1　离体大鼠脑组织M受体结合试验425

10.3.2　左旋苯环壬酯及其类似物对不同亚型M受体的选择性研究426

10.3.3　苯环壬酯衍生物的抗癫痫实验研究426

10.3.4　苯环壬酯光学异构体抗癫痫作用机制的研究427

10.3.5　S-苯环壬酯抗抑郁／抗焦虑初步评价427

10.3.6　M受体手性分子的药效学研究427

10.3.7　（R）-盐酸苯环壬酯抗晕动病药效学评价429

10.3.8　盐酸苯环壬酯对N-甲基-D-天冬氨酸所致神经毒性的保护作用及机制研究430

10.4　药代动力学部分的研究内容与结果434

10.4.1 盐酸戊乙奎醚及其光学异构体的体内分布与药代动力学434

10.4.2　M-受体拮抗剂对盐酸戊乙奎醚光学异构体在小鼠脑中分布的影响436

10.4.3 盐酸苯环壬酯对映异构体的分布、排泄与药代动力学437

10.4.4　盐酸戊乙奎醚体内外的代谢转化440

10.4.5　盐酸苯环壬酯体内外的代谢转化441

10.4.6　噻环壬酯在大鼠体内外的代谢转化441

10.5　毒理学部分的研究内容与结果441

10.5.1　作用于M受体手性分子的细胞毒性评价441

10.5.2　盐酸苯环壬酯及其光学对映体的急性毒性442

10.5.3　盐酸苯环壬酯及其异构体对小鼠自发活动影响442

参考文献444

缩略语446