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目录1

前言1

第一章 药物基因组学导论：前途、机遇和局限1

1.1 药物反应遗传学——药物基因组学的基础1

1.2 药物基因组学——不仅仅是药物遗传学3

1.2.1 遗传药物反应概貌3

1.2.2 药物对基因表达的作用4

1.2.3 药物发现及药物开发中的药物基因组学4

1.3 药物基因组学——希望或骗局4

参考文献7

2.1 导言9

第二章 人类基因组9

2.2 表达序列标签（EST）与计算生物学：现代基因组学基础10

2.3 微生物基因组学11

2.3.1 全基因组的计算分析12

2.3.2 比较基因组分析法13

2.4 影响宿主-病原体相互作用结果的基因组差异性——基于全基因组的未来药理学16

2.5 从人类基因组中获得的经验和教训20

2.5.1 蛋白质编码基因20

2.5.2 重复元件21

2.5.3 基因组重复22

2.5.4 蛋白质组分析22

2.5.5 DNA变异24

2.6 生物复杂性及药物在未来基因组中的作用25

2.7 结论26

参考文献28

第三章 将单核苷酸多态性（SNP）变成有用的药物反应标记33

3.1 引言33

3.2 药物基因组学中应用SNP的两条途径34

3.2.1 候选基因研究34

3.2.2 全基因组连锁不平衡作图35

3.2.3 候选基因和全基因组连锁不平衡作图的比较37

3.3 药物基因组研究需要多少SNP，哪些是有用的？38

3.3.1 定位38

3.3.2 频率39

3.3.3 单体型分析40

3.4.1 对药物基因组学的挑战42

3.3.4 全基因组连锁不平衡作图研究所需的SNP数量42

3.4 药物基因组学的研究设计42

3.4.2 临床试验、病例对照与群组研究43

3.5 药物基因组研究中分析的问题44

3.5.1 样本大小对连锁不平衡的影响44

3.5.2 多假设检验45

3.5.3 基因与药物的相互作用46

3.6 药物基因组标记的开发46

3.7 结论47

参考文献49

第四章 药物基因组学中的关联研究52

4.1 引言52

4.2 药物反应的差异及ADR受遗传因素的影响53

4.3.1 背景54

4.3.2 肝脏代谢酶54

4.3 影响药物治疗效果的多种遗传因素54

4.3.3 转运子56

4.3.4 血浆结合蛋白56

4.3.5 药物靶标56

4.4 药物基因组学中的关联研究57

4.4.1 相关性研究的原理57

4.4.2 研究设计58

4.4.3 直接方法——基于假设的策略58

4.4.4 非直接方法——假设派生的策略59

4.5 SNP图谱61

4.6.1 候选基因62

4.6 药物基因组学关联研究的策略62

4.6.2 基因组扫描63

4.7 药物基因组学在药物研究和开发中预期的收益64

4.7.1 背景64

4.7.2 新靶标的识别65

4.7.3 临床前开发阶段65

4.7.4 上市前的临床试验65

4.7.5 市场后第Ⅳ阶段66

4.7.6 针对个体的靶药物66

4.8 结论67

参考文献69

5.1.1 基因组学74

第五章 基因组学在药物药效和毒理研究中的应用74

5.1 平台技术74

5.1.2 蛋白质组学76

5.1.3 生物信息学76

5.2 药物开发过程78

5.3 在制药产业中的应用81

5.3.1 对生物学和疾病的理解81

5.3.2 靶标的识别和确认89

5.3.3 候选药物的鉴定和优化90

5.3.4 安全性和毒理学研究92

5.4 在群体医学研究中的应用94

5.5 结论95

参考文献96

第六章 药物基因组学在药物发现和疾病治疗中的作用111

6.1 引言111

6.2 术语定义111

6.2.1 药物基因组学112

6.2.2 药物遗传学112

6.3 药物基因组学：更加快捷有效地发现新药112

6.4 药物遗传学：为患者提供更有针对性且更有效的药物113

6.4.1 基因和环境113

6.4.2 一种系统分类尝试114

6.5 药物有效性和安全性的药物遗传学120

6.6 伦理——药物遗传学的社会方面121

6.7 总结122

参考文献124

第七章 药物基因组学与药物设计126

7.1 引言126

7.2 对蛋白质结构信息的需求127

7.3 蛋白质结构和药物靶标变异127

7.4 药物靶标的突变导致配体结合位点的改变129

7.4.1 β2-肾上腺素受体129

7.4.2 STI-571和BCR-ABL130

7.5 人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗药性130

7.6 小分子的计算机设计131

7.7 自动药物设计方法131

7.8 基于结构的药物设计133

7.9 基于配体的药物设计135

7.10 未来的方向136

7.11 结论137

参考文献138

第八章 人类P-糖蛋白的药物基因组学140

8.1 引言：主动转运在异生物质的吸收、组织分布和清除方面的重要性140

8.2 人类MDR1基因的结构141

8.3 P-糖蛋白在正常组织中的表达142

8.4 P-糖蛋白的功能142

8.4.1 肠道P-糖蛋白144

8.4.2 P-糖蛋白与血-脑屏障145

8.4.3 其他组织中的P-糖蛋白145

8.5 MDR1突变鉴定及功能推测146

8.6 MDR1突变频率的种族差异150

8.7.1 P-糖蛋白与溃疡性结肠炎151

8.7.2 P-糖蛋白与HIV感染151

8.7 MDR1突变以及自发和突发疾病的潜在风险151

8.7.3 P-糖蛋白与肾细胞癌152

8.8 P-糖蛋白的调控153

8.9 结论153

参考文献155

第九章 药物转运体的药物基因组学158

9.1 引言158

9.2 有机阴离子转运多肽家族160

9.2.1 OATP-A160

9.2.2 OATP-B160

9.2.5 OATP8165

9.2.3 OATP-C165

9.2.4 OATP-E165

9.2.6 其他OATP成员166

9.3 有机阴离子转运体家族166

9.3.1 OAT 1166

9.3.2 OAT2166

9.3.3 OAT3167

9.3.4 OAT4167

9.4 有机阳离子转运体家族167

9.4.1 OCT1167

9.5.1 OCTN1168

9.5 新有机阳离子化合物转运体家族168

9.4.3 OCT3168

9.4.2 OCT2168

9.5.2 OCTN2169

9.6 多肽转运体家族169

9.6.1 PepT1169

9.6.2 PepT2170

9.7 多药耐受相关蛋白170

9.7.1 MRP1170

9.7.2 MRP2171

9.7.3 MRP3171

9.7.4 MRP4176

9.7.5 MRP5177

9.7.6 MRP6177

9.8.2 MDR3178

9.8.3 SPGP（BSEP）178

9.8 多药耐受（P-糖蛋白）家族178

9.8.1 MDR1178

9.9 “白”ABC转运体家族179

9.9.1 BCRP179

9.10 结论180

参考文献181

第十章 哮喘治疗的药物基因组学193

10.1 引言193

10.2 药物基因组通路与表型194

10.3 应用SNP进行遗传关联研究195

10.4.1 哮喘治疗药β激动剂的药物基因组学197

10.4 哮喘药物基因组学的研究现状197

10.4.2 哮喘治疗中白三烯的药物基因组学199

10.5 统计学问题201

10.5.1 遗传异质性与人群的分组201

10.5.2 统计效力202

10.6 未来的方向203

10.7 结论204

参考文献205

第十一章 内皮细胞是羟基脲的靶细胞——当今治疗镰状细胞疾病的策略210

11.1 羟基脲210

11.2 镰状细胞贫血210

11.4 存在的问题213

11.3 镰状细胞贫血的羟基脲疗法213

11.5 实验研究设计214

11.6 HU的主要作用215

11.7 ICAM-1220

11.8 ET-1220

11.9 结论221

参考文献222

第十二章 药物基因组学和复合型心血管疾病——候选基因的临床研究224

12.1 引言224

12.2 临床表型的复杂性226

12.3 局限性226

12.4.1 血管紧张素I-转化酶基因227

12.4 核苷酸序列变异对药物效应的影响227

12.4.2 血管紧张素基因229

12.4.3 药物代谢酶和药物传输体231

12.4.4 β-肾上腺素受体的遗传多态性232

12.5 总结233

参考文献234

第十三章 降脂剂的药物基因组学239

13.1 引言239

13.2 血浆脂蛋白的代谢240

13.3 降脂剂的药物基因组学240

13.3.1 胆汁酸螯合剂（树脂）240

13.3.2 贝特类药物241

13.3.4 丙丁酚242

13.3.3 烟酸242

13.3.5 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）243

13.4 结论247

参考文献249

第十四章 癌症治疗中化疗药物的药物基因组学254

14.1 癌症的药理学治疗与药物基因组学的重要性254

14.2 癌症化疗后毒性反应的药物遗传学决定因素255

14.2.1 6-巯基嘌呤（6-MP）和硫代嘌呤甲基转移酶（TPMT）的药物遗传学256

14.2.2 5-氟尿嘧啶（5-FU）和二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的药物遗传学259

14.2.3 伊诺泰康与UDP-葡糖苷酸转移酶1A1（UGT1A1）的药物遗传学262

14.2.4 氨萘非特和N-乙酰转移酶2（NAT2）的药物遗传学266

14.2.5 接受CMF方案治疗的乳腺癌患者的MTHFR基因多态性268

14.3.1 癌症化疗中的谷胱甘肽-S-转移酶（GST）突变269

14.3 癌症化疗后反应的药物遗传学决定因素269

14.3.2 胸苷酸合成酶（TS）基因启动子多态性与5-FU基本化疗的反应271

1 4.4 结论272

参考文献274

第十五章 血脑屏障的药物基因组学281

15.1 血脑屏障药物基因组学中的基本概念281

15.1.1 两个屏障281

15.1.2 血脑屏障组成282

15.2 血脑屏障药物基因组学研究的主要基因和蛋白质靶点288

15.2.1 血脑屏障的药物代谢酶288

15.2.2 血脑屏障的药物载体转运体289

15.2.3 血脑屏障的紧密接合点、受体和细胞间对话293

15.3.2 目前的实验手段及其局限性295

15.3 血脑屏障的药物基因组学295

15.3.1 血脑屏障药物基因组学的研究目标295

15.4 结论298

参考文献299

第十六章 药物基因组学与神经性疾病治疗303

16.1 引言303

16.2 药物基因组学方法305

16.2.1 药物反应基因305

16.2.2 人群结构和多种药物反应306

16.2.3 关联研究和神经药物基因组学308

16.3 结论309

参考文献311

第十七章 神经退行性疾病的药物基因组学：举例与展望312

17.1 神经退行性疾病中神经细胞死亡的机制：一般概念312

17.1.1 凋亡312

17.1.2 兴奋性毒性：谷氨酸受体的直接和间接的激活314

17.1.3 自我吞噬315

17.1.4 细胞死亡途径的药物基因组学：从细胞到脑的机制316

17.2 神经退行性疾病318

17.2.1 亨廷顿病318

17.2.2 帕金森病320

17.3 神经退行性疾病药物基因组学展望323

17.4 结论324

参考文献326

第十八章 精神病药物遗传学：精神病疗效预测331

18.1 简介331

18.2 精神分裂症及其药物治疗：主要精神疾病的 例子332

18.3 氯氮平作用的药效学333

18.4 氯氮平作用的药代动力学334

18.5 运动迟缓（TD）334

18.6 体重增加335

18.7 总结与展望336

参考文献337

第十九章 抑郁症和抗抑郁治疗的药物基因组学341

19.1 引言341

19.2 临床方面342

19.3 抑郁症的药物学345

19.4 治疗靶点346

19.5 抑郁症的药物基因组学：发现新药的潜力346

19.6 抑郁症的药物基因组学：针对不同个体的治疗方法（个性化治疗）347

19.7 5-羟色胺转运基因348

19.8 附加靶位点349

19.9 细胞色素P450系统——药物代谢酶349

19.10 伦理学上的考虑350

19.11 结论351

参考文献352

第二十章 双相障碍的药物基因组学354

20.1 引言354

20.2 心境稳定剂对即刻的早期基因的作用356

20.3 应用协同式RT-PCR mRNA差异显示筛选技术寻找心境稳定剂调节表达基因357

20.4 确定主要的细胞保护蛋白bc1-2为心境稳定剂的药靶358

20.5 直接基于啮齿类动物mRNA RT-PCR的人类临床观察研究361

20.6 心境稳定剂对一种mRNA-结合稳定蛋白的表达调控363

20.6.1 RNA结合蛋白对mRNA稳定性的调节363

20.7 双相障碍的药物基因组学：一个综合366

20.8 结论367

参考文献368

第二十一章 乙醇中毒的药物基因组学372

21.1 绪论372

21.2 定义和诊断标准373

21.3 乙醇的药代动力学和代谢373

21.4 大脑中乙醇的药代动力学影响374

21.5 乙醇和乙醛脱氢酶结构与动力学特征375

21.5.1 乙醇脱氢酶376

21.5.2 乙醛脱氢酶377

21.6 ADH和ALDH基因的结构及其调节378

21.6.1 ADH基因378

21.6.2 ALDH基因380

21.7 人类乙醇相关的显性基因筛选381

21.8 动物模型中影响乙醇相关表型的数量性状位点（QTLs）的基因组筛选382

21.9 啮齿动物中乙醇相关表型的基因组筛选383

21.10 ADH和ALDH2的药物遗传基因组学的临床相关性，酗酒、乙醇中毒以及乙醇系统效应384

21.10.2 乙醇性肝脏疾病385

21.10.3 癌症385

21.10.1 乙醇中毒385

21.10.4 心脏病386

21.10.5 胎儿乙醇综合征386

21.11 结论387

参考文献388

第二十二章 烟草成瘾的药物基因组学393

22.1 尼古丁成瘾的神经生理学基础393

22.2 遗传变异和吸烟倾向395

22.2.1 影响中心多巴胺能功能的等位基因396

22.2.2 细胞色素酶P450的遗传变异体与烟草依赖的关系396

22.2.3 候选基因研究中的未来靶标399

22.3 利用基因组扫描方法研究烟草依赖399

22.3.2 双等位基因或多等位基因标记能否用于连锁研究？400

22.3.1 与尼古丁依赖易感性相联系的基因组区域400

22.3.3 未来的基因组扫描401

22.4 尼古丁成瘾的基因组基础——动物模型证据401

22.5 药物基因组学在治疗尼古丁成瘾中的应用402

22.5.1 现有疗法的作用机制和药物治疗新趋势402

22.5.2 根据吸烟成瘾的分子基础将吸烟者分类403

22.5.3 精确决定治疗中的给药剂量404

22.5.4 烟草依赖的“最小SNP集合”和对高通量基因分型的需求404

22.6 结论405

参考文献407

第二十三章 阿片系统的药物基因组学410

23.1 引言410

23.2 阿片受体的克隆411

23.3 阿片受体的分布412

23.3.1 μ受体412

23.3.2 δ受体413

23.3.3 κ受体414

23.4 克隆阿片受体的药理学特性414

23.5 克隆阿片受体的功能特性415

23.6 阿片受体偶联G蛋白415

23.7 阿片受体的调节417

23.7.1 μ受体418

23.7.2 δ受体420

23.7.3 κ受体420

23.8.1 阿片受体的点突变421

23.8 克隆阿片受体的结构和功能分析421

23.9 嵌合阿片受体422

23.9.1 κ受体422

23.9.2 δ受体424

23.9.3 μ受体424

23.10 阿片受体的C端424

23.11 展望425

参考文献427

第二十四章 种族与药物基因组学434

24.1 药物代谢和处理中的遗传变异434

24.3 不同人群中基因多态性差异435

24.2 药物处理的种族差异435

24.3.1 种族间等位基因频度差异的原因436

24.3.2 追溯遗传多态性的分子历史436

24.4 人群内药物遗传学多态性变异437

24.4.1 对非洲裔美国人与土著非洲人数据的了解437

24.5 药物基因组学与各种种族群体治疗方案间的关系437

24.6 硫嘌呤甲基转移酶等位基因的种族变异438

24.6.1 种族对药物遗传学的影响442

24.7 药物靶标中的种族变异444

24.7.1 三个主要人种（非洲人、亚洲人和白种人）间的突变等位基因的比较448

24.7.2 加纳人的CYP3A4和MDR1突变基因型449

24.8 药物基因组学：作为公共卫生工具450

24.10 结论451

24.9 来自科学之外的挑战451

参考文献452

第二十五章 药物基因组学确保基于遗传差异开发的药物公正公平457

25.1 药物基因组学和种群遗传学458

25.2 药物基因组学与种族459

25.2.1 符号和差异的意义459

25.2.2 临床药物试验460

25.2.3 药物基因组学和临床医学461

25.2.4 费用462

25.3 正确地应用种族和民族划分463

25.4 结论463

参考文献465

26.1 引言466

第二十六章 从血管蛋白质组学到个人化治疗方法学的转变466

26.2 无细胞筛选孤立的血管配体和受体467

26.3 靶向内皮来源细胞的分子多样性467

26.4 动物模型上的体内血管靶向468

26.5 血管靶向的细胞毒素468

26.6 涉及人类的体内血管靶向469

26.7 未来的方向469

26.8 致谢与信息披露470

参考文献471

第二十七章 分子遗传学和药物基因组学的关键术语472

27.1 基因组词汇（按英文字母顺序）472

27.2 部分网上基因组资源479