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绪论1

一、概述1

二、简史2

三、展望4

第一章 外源化合物的代谢：Ⅰ相代谢6

第一节 微粒体混合功能氧化酶系6

一、基本组成及相关特性7

二、催化氧化反应的类型8

第二节 黄素单加氧酶11

一、基本性质及相关特性11

二、催化机制13

三、催化的主要反应类型14

第三节 非微粒体氧化酶14

一、醇脱氢酶14

二、醛脱氢酶15

三、醛或酮还原酶15

四、胺氧化酶15

五、钼羟化酶16

第四节 环氧化物水解酶16

一、基本性质16

二、微粒体环氧化物水解酶17

三、胞液环氧化物水解酶18

第五节 还原反应和水解反应19

一、还原反应19

二、水解反应20

第二章 外源化合物的代谢：Ⅱ相代谢23

第一节 葡萄糖醛酸转移酶23

一、葡萄糖醛酸结合反应23

二、葡萄糖醛酸的结合部位与类型24

三、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶25

四、葡萄糖醛酸结合的毒副作用27

第二节 谷胱甘肽转移酶28

一、概述28

二、谷胱甘肽转移酶的毒理学意义31

第三节 磺基转移酶33

一、概述33

二、生物学功能35

第四节 N-乙酰基转移酶37

一、概述37

二、N-乙酰转移酶的多态性38

第三章 细胞色素P450酶系42

第一节 简史42

第二节 细胞色素P450命名法42

第三节 细胞色素P450的分布43

一、在自然界的分布43

二、在组织器官中的分布44

三、在细胞内的分布44

第四节 细胞色素P450的性质与结构45

一、光谱分析45

二、细胞色素P450的分子结构46

三、细胞色素P450的立体结构47

第五节 细胞色素P450酶系的催化反应49

一、催化反应49

二、催化反应的分子机制51

第六节 细胞色素P450的诱导与抑制53

一、诱导作用53

二、抑制作用58

第七节 细胞色素P450基因的多态性60

一、概述60

二、细胞色素P450遗传多态性的分子机制61

第八节 健康效应62

一、药物代谢62

二、疾病63

三、肿瘤63

第四章 受体与分子毒理学67

第一节 受体的一般概念67

一、受体与配体67

二、受体的特性67

三、受体的分类及其基本作用原理68

四、受体检测的两种方法69

第二节 几种细胞内受体与外源化合物的毒作用机制71

一、卤代芳烃与芳烃受体71

二、过氧化物酶体增殖剂及其激活受体72

三、雌激素干扰物与雌激素受体77

四、抗雄激素与雄激素受体80

第五章 细胞损伤的分子机理84

第一节 自由基与氧化损伤84

一、自由基的来源84

二、机体内自由基清除系统86

三、自由基导致氧化损伤87

第二节 外源化合物对生物大分子的共价结合93

一、非共价结合93

二、共价结合93

第三节 外源化合物与细胞钙稳态破坏95

一、细胞内钙稳态95

二、外源化合物引起的细胞钙稳态失调97

三、钙稳态失调引起细胞损害的机理100

第六章 化学物的致突变作用102

第一节 DNA的损伤102

一、基因的结构和功能102

二、DNA的化学损伤103

三、基因突变105

第二节 DNA修复113

一、直接修复113

二、碱基切除修复114

三、核苷酸切除修复114

四、复制后DNA修复114

五、损伤的DNA复制114

六、错配修复115

七、DNA损伤修复与突变的关系及其影响因素115

第三节 诱变试验115

一、组合试验在检出化学诱变剂中的作用116

二、发展生殖细胞诱变试验和种系突变和试验117

三、基因突变的分子水平测试系统117

第七章 化学致癌118

第一节 化学致癌研究历史118

第二节 化学致癌物的分类119

一、按化学性质分类119

二、按作用机制分类120

三、作用结果分类121

第三节 化学致癌物的代谢活化122

第四节 化学致癌机制125

一、化学致癌物与生物大分子的作用125

二、细胞凋亡与化学致癌130

三、化学致癌的非遗传机制132

四、化学致癌的多阶段过程133

第五节 化学物致癌性的鉴定136

第八章 癌基因与抑癌基因140

第一节 癌基因140

一、原癌基因和癌基因的概念140

二、癌基因的发现140

三、细胞原癌基因141

四、原癌基因的功能与分类141

五、原癌基因的激活机制144

六、癌基因的协同作用147

第二节 抑癌基因147

一、概述147

二、抑癌基因的发现与存在的证据147

三、已发现和鉴定的抑癌基因149

四、几种抑癌基因简介150

第三节 肿瘤发生多阶段过程中癌基因与抑癌基因的作用152

第九章 几种化学致癌物156

第一节 多环芳烃156

一、概述156

二、代谢过程156

三、致癌作用160

四、生物标志物161

第二节 芳香胺类化合物162

一、概述162

二、代谢活化163

三、与生物大分子的作用164

四、致癌作用165

第三节 N-亚硝胺类166

一、概述166

二、致癌性167

三、代谢和致癌机制168

四、与人类癌症的关系169

第四节 黄曲霉毒素170

一、概述170

二、生物转运和生物转化171

三、生物活性172

四、DNA加合物的形成173

五、生物标志物173

第十章 DNA加合物176

第一节 DNA加合物的形成及其结构176

第二节 DNA加合物的来源及分类179

第三节 DNA加合物的生物学意义180

一、与突变和肿瘤的关系180

二、DNA加合物与抗癌药物182

三、DNA加合物与衰老及神经性疾病182

四、DNA加合物与几种日常生活活动182

第四节 DNA加合物的检测技术183

一、32P-后标记法183

二、免疫学方法183

三、荧光测定法183

四、色谱-质谱法184

五、碱洗脱法184

六、序列测定法184

第五节 DNA加合物与环境生物监测185

第十一章 生殖系统的分子毒理学187

第一节 外源化合物对配子发生的影响187

一、配子发生过程188

二、与配子发生有关的基因189

三、其他影响配子发生、成熟和运动的因子192

第二节 外源化合物对生殖细胞DNA损伤及其检测194

一、生殖细胞DNA主性、DNA断裂及其检测194

二、生殖细胞染色体损伤及其检测195

三、生殖细胞基因突变及其检测197

第十二章 发育的分子毒理学204

第一节 概述204

一、发育毒理学的形成与发展204

二、发育过程中的应激反应与适量刺激学说204

三、致畸性可以遗传205

四、发育毒理学的意义206

第二节 发育的阶段与过程207

一、胚胎的着床前期208

二、器官形成期208

三、母体感受性209

四、发育毒性阈值210

第三节 发育过程中的信号转导通路211

一、主要的信号通路及其在发育中的作用211

二、信号通路与信号转导212

三、信号产生失常对细胞发育错误导向213

四、信号转导调节失常213

第四节 外源化合物对胎儿和婴幼儿健康的影响213

一、胎儿、婴幼儿和儿童暴露于外源化合物的特点214

二、外源化合物对胎儿和婴幼儿健康的影响214

第五节 发育毒性机制和致病机制217

一、畸形发生的分子机制217

二、致病机制218

三、发育免疫毒性机制219

四、发育神经毒性机制220

五、反应停的发育毒性机制223

六、烟碱对牙胚发育的毒性机制224

七、儿童肿瘤224

第六节 发育毒性评价方法简介225

一、国际通用规范225

二、代替试验225

三、安全性评价226

第十三章 免疫系统毒性反应229

第一节 概述229

一、免疫系统的结构与功能229

二、体液免疫和细胞介导免疫233

三、免疫系统对毒作用的易感性235

第二节 免疫毒性反应及其机制236

一、免疫抑制236

二、超敏反应241

三、自身免疫和自身免疫疾病243

第三节 免疫毒性研究方法244

一、免疫学方法244

二、分子毒理学方法244

三、重症联合免疫缺陷小鼠245

四、转基因和基因敲除动物246

第十四章 神经系统的分子毒理学249

第一节 概述249

一、神经毒性及神经毒理学249

二、神经毒性损害的特点250

三、神经毒物251

第二节 神经毒性作用机制251

一、神经递质与神经毒性252

二、受体与神经毒性252

三、细胞信号转导与神经毒性253

四、神经胶质细胞在神经毒性发生中的作用254

第三节 神经毒理学研究方法255

一、研究对象256

二、生物化学方法257

三、分子生物学方法259

第四节 分子神经毒理学研究实例260

一、拟除虫菊酯对兴奋性氨基酸--谷氨酸在神经系统中分布的影响260

二、拟除虫菊酯对Glu递质传递过程影响260

三、拟除虫菊酯对中枢神经系统信号转导过程的影响261

四、拟除虫菊酯对神经细胞损伤机制的研究264

第十五章 分子生物标志物与流行病学研究268

第一节 生物标志物268

一、概述268

二、生物标志物的分类269

第二节 生物标志物在分子流行病学研究中的作用272

一、分子流行病学概述272

二、暴露与效应关系的系统论273

三、生物标志物在流行病学及职业医学研究中的作用273

第三节 生物标志物的流行病学研究275

一、暴露生物标志物275

二、效应生物标志物276

三、易感性生物标志物278

四、分子生物标志物与肿瘤危险度评价278

第十六章 分子毒理学的基本方法281

第一节 亚细胞组分的制备281

一、细胞膜的制备281

二、微粒体的制备282

三、线粒体的制备283

第二节 组织与细胞的核酸制备284

一、真核基因组DNA的制备284

二、真核细胞总RNA的制备285

第三节 分子生物学基本技术与原理287

一、质粒DNA的制备287

二、核酸限制性内切酶290

三、DNA序列分析292

四、分子杂交295

五、聚合酶链反应298

六、基因突变301

第四节 分子生物学技术在毒理学研究中的应用304

一、PCR-SSCP技术305

二、荧光原位杂交技术307

三、单细胞凝胶电泳技术310

四、基因差异分析技术312

五、转基因动物316

六、基因芯片技术319

第十七章 环境基因组324

第一节 环境基因组的概念及研究意义324

一、基本概念324

二、环境基因组的研究意义325

第二节 环境基因组计划327

一、环境基因组计划的确立及其目标327

二、环境基因组计划研究的疾病及候选基因327

三、GeneSNPs数据库328

第三节 环境基因组研究的策略与内容328

一、研究策略328

二、研究内容329

第四节 我国的环境基因组研究331

第十八章 国际互联网上的分子毒理学相关信息资源334

第一节 专业文献的网上检索334

一、中国期刊网期刊数据库334

二、Medline数据库335

第二节 网上分子生物学数据库与利用335

一、主要分子生物学数据库335

二、电子邮件检索337

三、网上分子生物学软件337

第三节 分子毒理学相关的网络期刊338

第四节 分子毒理学的专业网站/页339

一、UKEMS分子遗传学与毒理学中心网站339

二、Vanderbilt分子毒理学中心网页340

三、Penn分子毒理中心网页340

四、细胞色素P450网页340

五、其他分子毒理学专业网页340

索引342